Онкологія-

О.Б. Лоран, Д.Ю. Пушкар, П.І. Раснер

МДМСУ, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

Рак сечового міхура в структурі онкологічної захворюваності населеніяРоссіі займає 8-е місце у чоловіків і 18-е - у жінок. З 1990 по1998 рр. захворюваність на рак сечового міхура збільшилася на 34,8% і продовжує збільшуватися в середньому на 13% в рік.

Рак сечового міхура в першу чергу вражає чоловіків. Соотношеніемужчін і жінок, які страждають цим захворюванням, дорівнює 88: 12.Прічіна виникнення раку невідома, але абсолютно доказанниміявляются професійні шкідливості. Сьогодні відомі близько 40профессій з високим ризиком захворюваності на рак сечового міхура, більшість з яких відносяться до гумової і фарбувальної промишленності.Ведущее значення в етіології раку сечового міхура мають куріння звичка довго затримувати сечу в сечовому міхурі.

Відповідно до сучасної клінічної класифікації раку мочевогопузиря, до поверхневих відносяться пухлини, що не виходять за пределислізістой оболонки: Та (неінвазивна папілярна карцинома), Тis (карцинома in situ) та Т1 (пухлина поширюється на субепітеліальнуюсоедінітельную тканину). Крім глибини інвазії, великого значення відносинам прогнозу ефективності лікування і продолжітельностіжізні має ступінь диференціювання пухлини, що позначається G іізмеряющаяся в балах від 1 до 4.

Складність діагностики раку сечового міхура на початкових стадіяхоб`ясняется безсимптомною картиною захворювання. У большінствапаціентов причиною звернення до уролога служить гематурія, що з`являється, найчастіше, на II-III стадіях захворювання. Крім стандартногообщего обстеження, пацієнти з підозрою на рак сечового пузирядолжни піддаватися специфічного обстеження, що включає цітологіческоеісследованіе сечі, іммунохроматографіческіх дослідження на налічіегена пухлини сечового міхура в сечі (BTA), імуноферментний методопределенія ядерних матриксних білків (NMP-22) і деякі інші, менш поширені неспецифічні тести . Самим інформативними точним діагностичним методом, тим не менш, залишається уретроцістоскопіяс біопсією сечового міхура. Широко застосовуються також ультразвуковиеі рентгенологічні методи дослідження. Все більшу популярностьзавоевивает флуоресцентна цистоскопія з введенням в сечовий пузирь5-аминолевулиновой кислоти.

Лікування хворих поверхневим раком сечового міхура зазвичай начінаютс трансуретральної резекції. Неоад`ювантна хіміо і іммунотерапіяпріменяется рідко. Операція носить лікувально-діагностичний характери покликана по можливості більш радикально видалити пухлину. Основаніеопухолі видаляється, включаючи м`язовий шар, і досліджується отдельно.Морфологіческое дослідження підстави пухлини дає найбільш точноепредставленіе про глибину інвазії.

Поверхневі форми раку сечового міхура (Та, Т1, Тis) обладаютвираженной тенденцією до рецидиву: частота рецидивів колеблетсяот 50% до 95%. Групу високого ризику щодо частоти рецідівові можливого переходу в інвазивні стадії складають хворі смультіфокальним поразкою сечового міхура, нізкодіфференцірованниміформамі (G3), а також хворі на рак in situ. Так, при нізкодіфференцірованномповерхностном раку сечового міхура рецидиви після проведенноголеченія виникають у 80% хворих, а майже у половини з них поверхностнийрак переходить в інвазивні форми (Koch, 1996). Рак in situ мочевогопузиря прогресує в інвазивні форми у 54% хворих (Lamm, 1992).

"золотим стандартом" в лікуванні поверхневих форм ракамочевого міхура у всьому світі визнається трансуретральна резекція (ТУР) сечового міхура з подальшою (ад`ювантної) внутріпузирнойхіміо- або імунотерапії.

З найбільш відомих препаратів для хіміотерапії слід упомянутьтіотеф, адриамицин і мітоміцін С. В останні роки популярностьхіміотерапіі при поверхневому раку сечового міхура значительноуменьшилась за рахунок широкого поширення імунотерапії. Ізвсех хіміотерапевтичних препаратів лише мітоміцін З може сравнітьсяпо ефективності з імунотерапії, але вартість його на курс леченіязначітельно вище.

Ад`ювантна імунотерапія поверхневого раку сечового пузиряполучіла широке поширення після того, як в 1976 р Moralesі співавтори вперше опублікували дані про ефективне внутріпузирномпрімененіі вакцини БЦЖ з метою профілактики продовженого Ростана рецидивів пухлини. Базовий курс лікування БЦЖ має на увазі виполненіе6 інстиляцій з періодичністю в один тиждень. Багатьма ісследованіямідоказано підвищення ефективності проведеного лікування при пролонгаціікурса до 12, а в окремих випадках і до 26 інстиляцій за последующіе3 року. (Lamm et al., 1997).

Механізм протипухлинної дії вакцини БЦЖ до кінця невивчений, однак численними дослідженнями показано, що ВЕГО основі лежить локальна імунна реакція, в якій задіяння-лімфоцити, макрофаги і цілий ряд цитокінів.

Рецидиви поверхневого раку TaG1 після ТУР сечового міхура іад`ювантной імунотерапії наступають в середньому у 6,5% хворих (Kulkarniс співавт., 1997). Однак частота рецидивів раку після аналогічноголеченія хворих в стадії Т1G3 залишається порівняно високою і становить 39,7% (de Paula з співавт., 1997). У зв`язку з цим у 1 / 3паціентов, які страждають на рак сечового міхура в стадії Т1G3, альтернатівойТУР в поєднанні з Унутрипузирна імунотерапії, на думку Websterс співавт. (1997), Palou з співавт. (1997) та ін., Є цістектомія.Тем не менше, подібна точка зору на тактику лікування больнихповерхностнимі формами раку сечового міхура залишається дискусійною.

Кілька порівняльних досліджень ефективності сочетаніямонотерапіі БЦЖ і комбінованої терапії БЦЖ з хіміотерапевтіческіміпрепаратамі виявило відсутність статистично значущих відмінностей. (Witjeset al., 1998). За цією схемою інстиляції БЦЖ передували 4-разового введення мітоміцину С.

Ще одним методом імунотерапії раку сечового міхура являетсявнутріпузирное введення інтерферонів. Найбільш популярним препаратометой фармакологічної групи є інтерферон-a. Інтерферониобладают доведеною імуномодулюючу та протипухлинну активність, але ефективність їх застосування поступається терапії БЦЖ. Едінственноеісследованіе комбінованого застосування БЦЖ і IFN-a-2b у 12 паціентовпоказало хорошу переносимість і 75% ефективність лікування. (Strickeret al., 1996).

Крім БЦЖ і інтерферону-a, ще одним препаратом з іммуномодулірующімдействіем, заслуговує згадки, є інтерлейкін-2. Первийопит його застосування належить Pizza і співавторам (1984). Немногочісленниерезультати його застосування свідчать про нижчу за сравнениюс БЦЖ ефективності лікування.

Існує думка, що трансуретральна резекція сечового пузиряможет привести до дисемінації пухлинного процесу (Soloway, 1980-Pode з співавт., 1987 Dosterlink з співавт., 1993) і тому необходімивнутріпузирние інстиляції хіміопрепаратів або БЦЖ непосредственнопосле завершення операції. Це положення є діскутабельнимі вимагає переконливих доказів, тим більше що Teran з співавт. (1997), вивчивши іммуноцітохіміческіе методом клітинний склад періферіческойкрові у 10 хворих до і через 1 годину після ТУР сечового пузиряпо приводу поверхневого раку, не виявили ознак діссемінацііопухолевого процесу.

У нашій клініці прийнятий наступний алгоритм лікування поверхностнихформ раку сечового міхура:

За період з 1995 по 2001 рр. в урологічній клініці МДМСУ прошлілеченіе 172 хворих поверхневим раком сечового міхура, которимбила виконана трансуретральна резекція сечового міхура з ад`ювантнойвнутріпузирной імунотерапії БЦЖ. Середній вік пацієнтів составіл44,7 року, чоловіків було 148, жінок - 24. Стадія рота була діагностірованау 94 пацієнтів, а Рт1 - у 78. Терапія проводилася за схемою Morales: після стандартного инициального курсу проводилася поддержівающаятерапія у вигляді щомісячних ін`єкцій протягом півроку.

Дослідження носило паралельний характер: у 62 хворих (среднійвозраст 47,1 року- 25 хворих зі стадією рота і 37 - зі стадіейрТ1) за аналогічною схемою виконувалися інстиляції доксорубіціномв дозі 40 мг. У 13 хворих (середній вік 52,4 року) з стадіейpТ1 після ТУР сечового міхура проведено курс ад`ювантної хіміотерапії (у 9 пацієнтів використовувався адріабластін, а у 4 - мітоміцін С).

Для об`єктивної оцінки прийнятої в клініці тактики лікування больнихповерхностнимі формами раку сечового міхура були вивчені результатилеченія 17 хворих (16 чоловіків і 1 жінка), яким була виполненатолько ТУР сечового міхура без ад`ювантноїтерапії. Середній возрастбольних в групі порівняння склав 54,3 року, стадія захворювання-рота-Рт1.

Тривалість спостереження склала 36 міс. За цей час рецідіврака сечового міхура діагностований у 39% пацієнтів з группиБЦЖ терапії і у 71% пацієнтів з групи лікування доксорубіціном.В групі, в якій проводилося лікування мітоміцином С, рецідівиразвілісь у 25% хворих. У групі терапії адріабластін рецідіврака сечового міхура зафіксований у 54% пацієнтів. У групі порівняння (у пацієнтів, які не отримували ад`ювантна терапію після ТУР мочевогопузиря) рецидив раку зафіксований у 78%.

Побічних ефектів, що виходять за рамки клінічних проявленійцістіта, відзначено не було. Дизурия стала причиною відмови отпроведенія підтримуючої терапії у 6 хворих групи терапії БЦЖі у 11 пацієнтів, які отримували інстиляції Доксорубіцином.

У 76 пацієнтів (середній вік 64,2 року) з поверхневим ракоммочевого міхура при локалізації пухлин у важкодоступних ділянках (дно, верхівка і передня стінка сечового міхура) трансуретральнаярезекція виконувалася в поєднанні з трансуретральной вапорізаційтканей по "бутербродної" методикою. У 34 пацієнтів ізетіх групи проведено курс ад`ювантної імунотерапії препаратомIFN-a-2b. Термін спостереження склав 22 міс. За цей час рецідіврака сечового міхура настав у 59,2% пацієнтів, які отримали толькохірургіческое лікування, і у 27,4% пацієнтів, у яких проводіласьад`ювантная імунотерапія.

Таким чином, ад`ювантна Унутрипузирна імунотерапія БЦЖ іIFN-a-2b значно знижує ймовірність розвитку рецидиву поверхностногорака сечового міхура після ТУР. Її ефективність порівнянна з еффектівностьювнутріпузирной хіміотерапії мітоміцином С. Разом з тим, частотарецідівов раку сечового міхура при використанні в якості ад`ювантнойхіміотерапіі адріабластін і доксорубіцину істотно нижче і практично не відрізняється від такої при застосуванні для леченіяповерхностного раку тільки трансуретральної резекції.