Терапія-перспективи застосування блокаторів протонного насоса в гастроентерології

Блокаторипротонного насоса (блокатори Н⁺До⁺-АТФази паріетальнойклеткі) займають центральне місце в ряду лікарських препаратів, що пригнічують секрецію соляної кислоти. Перший препарат цієї групи-омепразол був синтезований в 1979 р і офіційно рекомендовандля клінічного застосування в 1988 р на Всесвітньому конгресі гастроентерологовв Римі. Крім цих ліків під клінічній практиці зараз іспользуютсяменее відомі в нашій країні, але широко застосовуються за рубежомпантопразол, лансопразол і блокатор протонного насоса последнегопоколенія - рабепразол.

Фармакокінетика

Будучи похідними бензімідазолу, блокатори протонного насоса самі не роблять інгібуючої действіяна секрецію соляної кислоти. Накопичуючись в секреторних канальцахпаріетальной клітини, вони перетворюються (конвертуються) в сульфенамідниепроізводние, які утворюють ковалентні зв`язки з молекулами цістеінаН +, К + -АТФази і завдяки цьому гальмують активність даного фермента.Для відновлення здатності секретувати соляну кислоту паріетальнаяклетка змушена в таких випадках синтезувати новий білок ферменту , на що йде близько 18 годин.

При попаданні похідних бензімідазолу в кисле середовище желудочногосока вони передчасно перетворюються в активні сульфенамід, які погано всмоктуються в кишечнику. З цих міркувань блокаторипротонного насоса застосовуються в капсулах, резистентних до действіюжелудочного соку, завдяки чому бензімідазол звільняється тольков тонкій кишці.

Біодоступність омепразолу не є стабільною і возрастаетпрі повторному прийомі з 40 до 65%. Біодоступність рабепразолу составляетпосле першого прийому 51,8% і при подальшому застосуванні не ізменяется.Біодоступность лансопразола відрізняється варіабельністю. Періодполураспада омепразолу і рабепразол становить 60 хв, пантопразола- 80-90 хв, лансопразола - 90-120 хв. Всі похідні бензімідазолабистро метаболізуються системою цитохрому Р 450 в печінці і виделяютсячерез нирки (омепразол, пантопразол, рабепразол) і печінку (лансопразол) .При захворюваннях печінки і нирок збільшення періоду полураспадаоказивается незначним і не має істотного клініческогозначенія.

лікарська взаємодія

Омепразол може уповільнювати виведеніелекарственних препаратів, які метаболізуються за допомогою сістемицітохрома Р 450 (діазепаму, варфарину, фенітоїну). При цьому, однак, метаболізм кофеїну, теофіліну, пропранололу, хінідину і другіхпрепаратов не порушується. При застосуванні рабепразолу може сніжатьсявсасиваніе кетоконазолу і зростати всмоктування дигоксину. У той же час рабепразол в значно меншому ступені, ніж омепразол, взаємодіє з системою цитохрому Р 450 і не впливає на метаболізмдіазепама, теофіліну, фенітоїну та варфарину. Лансопразол повишаеткліренс теофіліну при пероральному прийомі.

Фармакодинаміка

Висока терапевтична еффектівностьблокаторов протонного насоса обумовлена вираженої антісекреторнойактівностью даних препаратів, яка в 2-10 разів перевищує таковуюу блокаторів Н₂-рецепторів гістаміну. При прийомі среднейтерапевтіческой дози цих препаратів 1 раз в день (причому внезависимости від часу доби - вранці або ввечері) шлункове кіслотовиделенія протягом усієї доби пригнічується на 80-98% (при прийомі Н₂-блокаторов- на 55-70%).

Час початку дії блокаторів протонного насоса залежить від того, наскільки швидко ці лікарські препарати превращаютсяіз їх неактивної форми в активну (сульфенамідниє). Рабепразол (Паріет) конвертується в свою активну форму швидше, ніж омепразол, лансопразол і пантопразол, що пояснює більш швидке началоего інгібуючої дії в порівнянні з іншими блокатораміпротонного насоса. Проведені дослідження антисекреторного еффектапрі прийомі одноразової дози Париета (20 мг), лансопразола (30мг), пантопразолу (40 мг), омепразолу (20 мг) показали, що среднійуровень рН в шлунку протягом доби на тлі прийому Париета [3,4] був значно вище, ніж при прийомі інших блокаторів протонногонасоса (відповідно 2,9- 2,2- 1,9- 1,8) [6].

Клінічна ефективність і показання до застосування

Блокатори протонного насоса находятшірокое застосування при лікуванні багатьох гастроентерологічних заболеваній.Так, відповідно до рішень погоджувальної наради, посвященногооптімізаціі лікування хворих гастроезофагеальної рефлюксної хворобою (Нью Хавен, 1997), ці лікарські засоби визнані вНині препаратами вибору в лікуванні різних форм рефлюкс-езофагіту(Як важко протікають, так і помірно виражених). Результатимногочісленних досліджень дали підставу зробити висновок, що застосування блокаторів протонного насоса при лікуванні гастроезофагеальнойрефлюксной хвороби виявляється істотно більш ефективним, ніж використання Н₂-блокаторів, і дозволяє в теченіе8-12 тижнів лікування досягти повного загоєння ерозій слизовоїоболонки стравоходу у 80-90% хворих. Підтримуючий прийом етіхпрепаратов дає можливість значно знизити частоту рецідівовзаболеванія.

Разом з тим накопичений досвід застосування традиційних блокаторовпротонного насоса (омепразолу, лансопразолу, пантопразолу) показав, що їх призначення в стандартних дозах при лікуванні гастроезофагеальнойрефлюксной хвороби далеко не завжди приводить до бажаного еффекту.Так, при використанні зазвичай рекомендованої терапевтичної дозиомепразола (20 мг 2 рази на добу) майже у 20% хворих сохраняютсявираженние зміни внутріпіщеводного рН, коли їх показателіlt; 4 (небезпечні в плані розвитку захворювання) перевищують 50% суточноговремені. Майже у 1/3 пацієнтів для досягнення терапевтіческогоеффекта потрібне застосування доз омепразолу (до 80-100 мг на добу більше), які значно перевищують стандартні дози (40 мг).

У зв`язку з цим великої уваги заслуговують результати прімененіяпрі лікуванні ГЕРХ блокатора протонногонасоса нового покоління - рабепразолу (Париета).Як відомо, застосування лікарського препарату в терапії данногозаболеванія вважається ефективним в тому випадку, якщо воно позволяетуменьшіть рефлюксна час протягом доби (час, при которомрН в стравоході стає lt; 4) до 6% і нижче. Результати проведенногосовместного англо-американського дослідження показали, що прімененіеПаріета (в добовій дозі 20 і 40 мг) призводить на 7-й день леченіяк зменшення тривалості рефлюксна часу з ісходних24% до 5,1% (при прийомі препарату в дозі 20 мг) і до 2 % на добу (при прийомі в дозі 40 мг в день) [7]. Перевагою прімененіяПаріета в лікуванні ГЕРХ в порівнянніз іншими блокаторами протонного насоса є і те, що оноказивает клінічний ефект при цьому захворюванні в звичайних терапевтіческіхдозах, а не в подвоєних [2]. Перший російський досвід прімененіяПаріета при лікуванні ГЕРХ такжеподтверділ його високу ефективність [1].

Багатоцентрові і мета-аналітичні дослідження показали більшевисоку ефективність блокаторів протонного насоса при леченііобостреній виразкової хвороби в порівнянні з антагоністаміН₂-рецепторів гістаміну. Так, при проведенні курсовоголеченія загострень виразкової хвороби протягом 2 тижнів клініческаяреміссія (тобто зникнення болів і диспепсичних розладів) досягається на фоні застосування блокаторів протонного насоса у72% хворих з виразками дванадцятипалої кишки і у 66% больнихс виразками шлунка. Майже у 70% пацієнтів в ці ж терміни проісходіті рубцювання виразкового дефекту дванадцятипалої кишки. Через4 тижні лікування загоєння дуоденальних виразок відбувається вже у90-100% пацієнтів. Частота рубцювання виразок шлунка через 4 і 8недель лікування блокаторами протонного насоса становить в среднемсоответственно 73% і 91%.

Спеціальним показанням для призначення блокаторів протонногонасоса служать гастродуоденальні виразки, резистентні до терапііантагоністамі Н2-рецепторів (За різними даними, така резістентностьвстречается у 5-15% хворих на виразкову хворобу, які отримують Н₂-блокатори) .Через 4 тижні застосування блокаторів протонного насоса в указаннихслучаях вдається досягти загоєння дуоденальних виразок у 87% пацієнтів, а виразок шлунка - у 80% хворих-через 8 тижнів лікування - соответственноу 98% і 94% пацієнтів. У випадках труднорубцующіхся виразок (частіше такіеязви розташовуються в шлунку) хороший ефект може дати 2х-кратноеувеліченіе дози даних препаратів. При цьому частота рубцеваніяязв шлунка через 4 тижні лікування підвищується до 80%, а через8 тижнів лікування - до 96%.

У хворих на виразкову хворобу, що не асоційованої з Helicobacterpylori (близько 5-15% хворих з дуоденальномувиразками і 20-30% больнихс виразками шлунка), блокатори протонного насоса застосовуються в відеподдержівающей терапії для профілактики рецидивів виразкової болезні.Іх щоденний прийом в половинних дозах дозволяє знизити частотурецідівов виразкової хвороби протягом року з 70% до 15%. Помімоежедневного прийому препаратів використовуються, крім того, і схемипреривістой терапії: "підтримує самолікування" (yourself treatment) або терапії на вимогу ( "on demand"), коли хворі самі определяютнеобходімость і кратність прийому препаратів, виходячи з своегосамочувствія, а також "терапії вихідного дня "(weekend treatment), коли хворий залишається без лікування з понеділка до четверга, а приймає блокатори протонного насоса з п`ятниці по воскресенье.Еффектівность переривчастої підтримуючої терапії поступається таковойпрі щоденному прийомі препаратів, частота загострень язвеннойболезні на її тлі становить 30-35%. Однак цей спосіб поддержівающейтерапіі охочіше приймається хворими.

Блокатори протонного насоса застосовуються також з метою Профілактика лікування гастродуоденальних ерозій і виразок, викликаних прийомом нестероіднихпротівовоспалітельних препаратів (НПЗП-гастропатії). Согласнорезультатам міжнародних багатоцентрових досліджень, еффектівностьпрімененія блокаторів протонного насоса в зазначених випадках (особеннопрі неможливості скасування НПЗП) перевищує таку при іспользованііантагоністов Н₂-рецепторів і синтетичних простагландинів (мізопростол). Їх прийом в звичайних дозах протягом 8 тижнів позволяетдостічь загоєння ерозивно-виразкових уражень шлунка у 83-97% хворих, які отримують нестероїдні протизапальні засоби, а ерозивно-виразкових уражень дванадцятипалоїкишки - у 93% пацієнтів. При лікуванні НПЗП-гастропатії блокаторипротонного насоса застосовуються в стандартних дозах, а при осложненномтеченіі захворювання (наприклад, при виразковій кровотечі) - вудвоенних. Профілактично блокатори протонного насоса назначаютсябольним, мають підвищений ризик розвитку НПЗП-гастропатії (ліцампожілого віку, при наявності в анамнезі виразкової хвороби, прізлоупотребленіі алкоголем та ін.).

Блокатори протонного насоса - обов`язковий компонент разлічнихсхем ерадикаційної антигелікобактерної терапії. Їх важноеместо в зазначених схемах обумовлюється тим, що, по-перше, ці препарати підвищують рН в шлунку, що само по собі создаетнеблагопріятние умови для життєдіяльності мікроорганізмів-по-друге, вони зменшують обсяг шлункового вмісту, в результатічого підвищується концентрація в шлунковому соку антібактеріальнихпрепаратов- по-третє, в умовах підвищеного рН шлункового содержімогоактівность антибактеріальних препаратів суттєво возрастает.Блокатори протонного насоса призначаються в ерадікаціонних схемахв подвійних дозах протягом 7-14 днів.

Перш з метою ерадикаційної антигелікобактерної терапії іспользовалілішь препарати групи омепразолу, лансопразолу і пантопразола.Последніе роботи показали, що і при застосуванні рабепразолу (Париета) в подвоєних дозах в стандартних 7-денних схемах частота ерадікацііHelicobacter pylori досягає 95-100%. При цьому сравнітельниеісследованія антигеликобактерной активності рабепразолу та омепразолу, проведені в умовах in vitro, дозволили прийти до висновку, що рабепразол починає надавати інгібуючу дію в болеенізкой концентрації, ніж омепразол, що свідчить про егоболее високою антигеликобактерной активності [5].

У Німеччині було проведено пілотне дослідження, в якому ізучаласьеффектівность 4-денний схеми ерадикаційної терапії, включавшейрабепразол (в дозі 20 мг 2 рази на день), амоксицилін (у дозе1,0 г 2 рази на день) і кларитроміцин (в дозі 500 мг 2 рази в день) .Полученние результати показали, що частота ерадикації НР прііспользованіі такий укороченою схеми складає 90%. Це делаетпрімененіе даної схеми досить привабливим, проте требуетподтвержденія іншими дослідженнями з включенням більшого чіслапаціентов [4].

Блокатори протонного насоса застосовуються при лікуванні гастродуоденальнихязв у хворих з синдромом Золлінгера-Еллісона. Однак, учітиваяочень високий і важкоконтрольованих - в умовах вираженої гіпергастрінеміі- рівень секреції соляної кислоти у таких пацієнтів, вони назначаютсяв зазначених випадках в дозах, в 3-4 рази перевищують середні терапевтичні.

Блокатори протонного насоса ефективні і в лікуванні часто встречающегосяв клінічній практиці синдрому невиразкової (функціональної) діспепсіі.Прімененіе даних препаратів у хворих з язвенноподобним варіантомсіндрома невиразкової диспепсії дозволяє значно уменьшітьу них вираженість диспепсичних розладів.

Побічні ефекти

Побічні ефекти блокаторів протонногонасоса і їх клінічне значення продовжують залишатися в літературепредметом жвавих дискусій. Тому доцільно рассмотретьотдельно побічні ефекти, що спостерігаються при коротких курсах терапії, і небажані реакції, що виникають при тривалому прийомі даннихпрепаратов.

Профіль безпеки блокаторів протонного насоса при коротких (до 3 місяців) курсах терапії дуже високий. Описаний випадок, когдабольная, яка страждала на депресію, прийняла одномоментно 560 мг омепразолу (по суті, місячну дозу). Проведене потім ретельне обследованіебольной не виявило яких-небудь суб`єктивних симптомів і ізмененійлабораторних показників. Найчастіше при коротких курсах терапіівстречаются побічні ефекти з боку центральної нервової системи, такі як головний біль (2-3%), стомлюваність (2%), запаморочення (1%), і з боку шлунково-кишкового тракту (діарея у 2% больнихілі запори у 1% пацієнтів). У рідкісних випадках відзначаються аллергіческіереакціі (шкірний висип, явища бронхоспазму). При внутрівенномвведеніі омепразолу описана можливість виникнення нарушенійзренія і слуху.

При тривалому (особливо протягом кількох років) непреривномпріеме блокаторів протонного насоса групи омепразолу, лансопразолаі пантопразолу у хворих виникає гіпергастринемія, прогрессіруютявленія атрофічного гастриту, а у ряду пацієнтів отмечаетсяобратімое підвищення щільності ендокринних клітин (ECL-клітин) слизової оболонки шлунка, що виробляють гістамін. Ризик развітіяузелковой гіперплазії ECL-клітин стає особливо високим втих випадках, коли рівень сироваткового гастрину перевищує уровень500 пг / мл. Потрібно відзначити, що ці зміни бувають зазвичай вираженниміпрі тривалому застосуванні високих доз блокаторів протонного насоса (не менше 40 мг омепразолу, 80 мг пантопразолу, 60 мг лансопразолу) .На практиці необхідність тривалого підтримує прийому такіхвисокіх доз блокаторів протонного насоса є зазвичай лише убольних з синдромом Золлінгера -Еллісона і у пацієнтів з тяжелимтеченіем ерозивно-виразкового езофагіту. Поширена средіврачей думку про підвищення ризику розвитку злоякісних опухолейна тлі тривалого застосування цих ліків не має наукових доказів.

Що ж стосується рабепразолу (Париета), то, як показали проведенниеісследованія, у хворих, які отримували препарат протягом року у дозі 10 і 20 мг на добу, зазначалося лише мінімальне повишеніеуровня сироваткового гастрину і не було виявлено будь-ліборазлічій в змісті ECL-клітин в слизовій оболонці желудкаперед початком лікування і в кінці дослідження [3]. Це дало авторамоснованіе зробити висновок про відсутність ризику розвитку гіперплазііECL-клітин на тлі тривалого застосування рабепразолу в средніхтерапевтіческіх дозах.

висновок

Таким чином, як показує накопленнийв даний час клінічний досвід, блокатори протонного насосаявляются в даний час найбільш потужними антісекреторнимісредствамі і служать препаратами вибору в лікуванні такіхзаболеваній, як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, язвеннаяболезнь (як базисні антисекреторні засоби і обязательнийкомпонент різних схем ерадикаційної терапії), НПЗП-гастропатія, синдром Золлінгера-Еллісона, язвенноподобний варіант неязвеннойдіспепсіі. Ці препарати мають хороший профіль безпеки однакопрі їх тривалому прийомі у високих дозах слід зважати на возможностьюразвітія гипергастринемии і підвищення щільності ECL-клітин в слизовоїоболонки шлунка. З урахуванням більш високої антисекреторной активно меншій вираженості побічних ефектів найбільший інтерес ветой групі викликає в настоящеее час рабепразол.

Список літератури Ви можете знайти на сайті https://rmj.ru

рабепразол -

паріет (Торгова назва)

(Janssen-Cilag)

література:
1. Івашкін В.Т., Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю.Еффектівность нового інгібітора протонної помпи париета при леченіігастроезофагеальной рефлюксної хвороби // Росс. журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. - 2000, №5. - С.47-49.

2. Шептулин А.А. Паріет - новий блокатор протонного насоса // Росс. журнал гастроентерології, гепатології, колопроктологіі.- 2000, №3. - С.12-16.

.3. Humphries T.J., Rindi G., Fiocca R. Argyrophil ECL cellhistology in the gastric corpus and antrum in 243 patients takingrabeprazole 10 mg or 20 mg or omeprazole 20 mg for one year // World Congress of Gastroenterology, 1998. Vienna. Abstract 111.

4. Lueth S. Four day triple therapy with rabeprazole, amoxycilllinand clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori inpatients with peptic ulcer disease - A pilot study // 8. UnitedEuropean Gastroenterology Week, Brussels, 2000. - Abstract P394.

5. Mentis A., Rokkas T. MICs of Rabeprazole, a recently developedproton pump inhibitor, and omeprazole, against Helicobacter pylori // Ibid. - Abstract P409. 6. Pantoflickova D., Darta G., JornodP., Blum A.L. Antisecretory actovity of PPIs // Ibid. - AbstractP54.

7. RobinsonM., Maton P.N., Rodriguez S. et al. Effects of oral rabeprazoleon oesophageal and gastric pH in patients with gastro-oesophagealreflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol.11.- P.973-980.