Два клінічних випробування генної терапії показали блокування розвитку спадкових захворювань

Італійські дослідники придумали спосіб лікування одного з таких спадкових захворювань і запобігання іншого, використовуючи новий перспективний метод генної терапії.

Ідея генної терапії полягає в заміні дефектного гена новою версією, яка працює належним чином. Модифіковані версії вірусів, які були виплекані мільйонами років еволюції, легко проникають в клітини людини. Вони виступають в якості кур`єрів, що доставляють матеріал ДНК в дефектні клітини і стежать за тим, щоб вони стабільно успадковувалися.

Це оманливе проста ідея є досить складною для здійснення на практиці. Перший комерційний продукт генної терапії, Glybera, отримав нормативне твердження в лише 2012 році.

Однією з причин складності є труднощі успішного подолання трьох перешкод за раз: доставки замінює генетичної інформації до певних потребують допомоги клітинам, отримання цієї інформації в правильно перекладеного вигляді в досить високих обсягах для того, щоб подолати дефекти, і зупинки імунної системи від реагування на « нормальні »гени, коли вона звикає мати справу тільки з перекрученими.

Команда на чолі з Алессандрою Біффі (Alessandra Biffi) з наукового інституту Сан-Раффаеле в Мілані повідомляє в журналі Science про розробку нового підходу, який долає всі ці перешкоди для лікування трьох дітей з метахроматіческая лейкодистрофією (MLD). Це руйнівний спадкове захворювання, яке зачіпає приблизно 1 з 40 000 чоловік.

MLD зазвичай проявляється в ранньому дитинстві і веде до летального результату через кілька років після появи перших симптомів. Хвороба обумовлена дефектом в єдиному гені під назвою ARSA. Цей ген кодує інформацію, використовувану лизосомой, частиною механізму переробки сміття в клітинах людини, що розщеплює небажаний матеріал. Коли процес переробки в нервових клітинах у пацієнтів з MLD йде не так, як годиться, клітини наповнюються сміттям і починають повільно згасати, що призводить до дегенерації головного і спинного мозку, а також сенсорної депривації.

Поставка заміни генів ARSA в уражені клітини нервової системи є складним завданням, оскільки ці області дуже добре захищені. Щоб подолати цей захист, медики використовували гемопоетичні стовбурові клітини (ГСК), які можна знайти в кістковому мозку, які виконують функцію непомітних генетичних кур`єрів. Невелика кількість цих клітин були взяті від кожного пацієнта, завантажені доброякісними вірусами, що несуть робочу копію ARSA, і відправлені назад в кровоносну систему. 

Ці сконструйовані клітини або потрапляли в кістковий мозок, або продовжували подорожувати по організму в кровоносній системі, де вони коректували дефектні клітини нервової системи, поставляючи правильні версії ARSA. Оскільки це стовбурові клітини, вони також формують нові клітини крові, які теж починають займатися відновлювальними функціями.

Більшість пацієнтів з MLD виробляють перекручену версію гена ARSA, яка має дуже низький рівень активності, зовсім не остаточний для того, щоб дозволити лізосомам виконувати свою роботу. Відновлення часткової діяльності не досить для надання клінічне впливу-рівні впливу повинні бути збільшені.

Один із способів збільшення активності генів є наповнення дефектних клітин великою кількістю нормальних копій однієї і тієї ж генетичної інформації. В даному випадку кур`єри кровотворних стовбурних клітин були завантажені двома-чотирма копіями одного і того ж вірусу, вводячи кілька копій нормального гена ARSA в геном клітини. 

Щоб переконатися в тому, що ці вірусні вставки не викликали ненавмисних біологічних порушень, які можуть призвести до дуже серйозних побічних ефектів (наприклад, лейкемії), кожна окрема клітина, що вводиться в організм пацієнта, відстежувалася за допомогою генетичних штрихкодів. У той час як деякі оригінальні клітини на ранній стадії генерували великі масиви дочірніх клітин, що може бути ознакою небезпечного неконтрольованого зростання, жодна з них по закінченні пір не домінувала в кровотоці.

Рівень ARSA у пацієнтів швидко злетів вище середньої концентрації у вихідних кур`єрів стовбурових клітин і в їх потомство. Через більш ніж рік після початку лікування нормальний рівень ARSA був зафіксований в спинномозковій рідині всіх трьох паціентов- це явна ознака того, що стан центральної нервової системи стабілізувалася. Діти, родичі яких постраждали від цієї хвороби, можуть тепер думати, бігати, стрибати, сидіти, повзати, ні в чому не поступаючись одноліткам.

Використовуючи цю ж техніку, команда на чолі з Алессандро Айуті (Alessandro Aiuti) з цього ж інституту змогла призупинити розвиток синдрому Віскотта-Олдріча (WAS) у трьох інших молодих пацієнтів. Результати описані в окремій статті в тому ж журналі Science.

Як і у випадку з метахроматіческая лейкодистрофією, WAS викликано дефектом в одному гені. Хвороба викликає дисфункцію імунної системи, яка призводить до високого ризику розвитку у дітей інфекції, кровотечі і шкоди від власної імунної системи. Завантаження гемопоетичних стовбурових клітин вірусами, що містять правильну версію дефектного гена, дозволила відновити правильне функціонування імунної системи.

За допомогою генної терапії на основі стовбурових клітин ці нові дослідження можуть або запобігти серйозним нейродегенеративні захворювання, або призупинити розвиток існуючих імунологічних захворювань. Це свідчить про величезний потенціал генної терапії і являє собою великий крок у напрямку довгострокового лікування захворювань на основі несправності одного гена.

Поділитися в соц мережах: