Акушерство і гінекологія- жовте тіло. Механізми формування і регресу

Желтое тіло слід розглядати як останню стадію діфференціровкіпрімордіального фолікула і як один з головних ендокринних компонентовяічніка. Жовте тіло - тимчасова структура, періодично формірующаясяі піддається інволюції.
Процес формування, функціонування та регресу желтоготела знаходиться під строгим контролем гіпофіза, яєчників, іммуннойсістеми і факторів росту. Фізіологічна доцільність желтоготела полягає в секреції стероїдів і пептидів, які совершеннонеобходіми для пролонгування вагітності (1).
З гістологіческойточкі зору в формуванні та розвитку жовтого тіла разлічаютчетире стадії - стадію проліферації і васкуляризації (ангіогенез), залозистого метаморфоза або власне лютеинизации, стадію розквітає зворотного розвитку або регресу (2). Ще до розриву овуляторногофоллікула і виходу яйцеклітини клітини гранульози починають увелічіватьсяв розмірах і набувають характерного вакуолізірована вид, вних накопичується пігмент жовтого тіла - лютеїн, який і определяетв подальшому новий етап еволюційного перетворення первічногофоллікула в самостійну анатомічну одиницю - жовте тіло, а процес цієї трансформації прийнято називати лютеинизацию (3).
Розрив стінки овулірующегофоллікула являє собою складний багатокаскадний процес, сутькоторого зводиться до створення певних умов, в результатекоторих відбувається прогресуюча дегенерація клітин верхушкіпреовуляторного фолікула. Етап декомпозиції первинно сводітсяк поступової зміни основної міжклітинної субстанції соедінітельнойткані з одночасною дисоціацією фібрилярних і клітинних компонентов.Дегенератівние зміни протікають в поверхневому епітелії, клеткахтекі і гранульози, в фиброцитах кортикальной області фоллікула.Діссоціація волокон і клітин і деполяризації міжклітинної основнойсубстанціі в сполучної тканини білкову оболонку усіліваетсяза рахунок інфільтрації рідиною періфоллікулярное зон (4). Механізмразрушенія генового шару стінки фолікула - гормонально-завісімийпроцесс, в основі якого лежить адекватність фолікулярної фази.Предовуляторний викид ЛГ стимулює підвищення концентрації прогестеронак моменту овуляції. Завдяки першому піку прогестерону повишаетсяеластічность фолікулярної стінки-ФСГ, ЛГ і прогестерон совместностімуліруют активність протеолітичних ферментів. Актіваториплазміногена, секретуються клітинами гранульози, сприяють образованіюплазміна. Плазмин виробляє різні колагенази. простагландинів₂ і F₂a сприяють витісненню скопленіяклеточной маси ооцита. Для того, щоб не відбулася преждевременнаялютеінізація неовулірующего фолікула, яєчник повинен секретіроватьопределенное кількість активина (3).
Порожнина совуліровавшего фолікула спадає, а стінки егособіраются в складки. Внаслідок розриву судин в момент овуляції порожнину постовуляторного фолікула відбувається кровоізліяніе.В центрі майбутнього жовтого тіла з`являється сполучно-тканнийрубец - стигма. Згідно поглядам останніх 25 років, овуляціяне є абсолютно необхідною умовою для лютеинизации фолікула, т.к. жовті тіла можуть розвиватися і з неовуліровавшего фолікулів (5).
Протягом первихтрех днів після овуляції клітини гранульози продовжують увелічіватьсяв розмірах (з 12 - 15 до 30 - 40m).
Стадія васкулярізацііхарактерізуется швидким розмноженням епітеліальних клітин гранулезиі інтенсивним вростанням між ними капілярів. Судини пронікаютв порожнину постовуляторного фолікула з боку thecae internaeв лютеиновую тканину в радіальному напрямку. Кожна клітина желтоготела багато оснащена капілярами. Сполучна тканина і кровеносниесосуди, досягаючи центральної порожнини, заповнюють її кров`ю, окутиваютпоследнюю, обмежуючи від шару лютеїнової клітин. У жовтому теле- один з найвищих рівнів кровотоку в організмі человека.Формірованіе цієї унікальної мережі кровоносних судин заканчіваетсяв протягом 3 - 4 днів після овуляції і збігається з періодом расцветафункціі жовтого тіла (6). Ангіогенез складається з трьох фаз: фрагментаціісуществующей базальної мембрани, міграції ендотеліальних клітин їх проліферації у відповідь на мітогенний стимул. Ангіогенного актівностьнаходітся під контролем основних чинників зростання: фактора ростафібробластов (FGF), епідермального фактора росту (EGF), факторароста тромбоцитів (PDGF), інсулін подібного фактора росту-1 (IGF-1), а також цитокінів, таких як тумор некротичного фактора (TNF ) і інтерлейкінів (IL1 - 6) (7).
Між 8 і 9 дняміпосле овуляції відзначається пік васкуляризації, який ассоцііруетсяс піком секреції прогестерону і естрадіолу.
Процес ангіогенезу сприяє перетворенню аваскулярізірованнойгранулези в широко васкуляризированной лютеиновую тканину, чтокрайне важливо в зв`язку з тим, що стероидогенез (вироблення прогестерону) в яєчнику залежить від надходження в неї з потоком крові холестерину (ХС) і ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Васкуляризация гранулезинеобходіма для того, щоб ХС і ЛПНЩ досягли жовтих клітин іобеспечілі доставку субстрату, необхідного для синтезу прогестерона.Регуляція зв`язування рецепторів ЛПНЩ здійснюється благодаряпостоянному рівнем ЛГ. Стимуляція рецепторів ЛПНЩ виникає вклетках гранулези вже на ранніх етапах лютеинизации у відповідь наовуляторний викид ЛГ (8).
Іноді вростання судин в первинну порожнину може прівестік кровотечі і гострого хірургічного втручання з приводу "апоплексії яєчника". Подібний ризик внутрияичникового кровотеченіяповишается на тлі терапії антикоагулянтами і у хворих з геморрагіческімісіндромамі. Єдиним ефективним методом лікування подобнихповторяющіхся станів є придушення овуляції современниміКОК.
З моменту продукцііжелтим тілом прогестерону можна говорити про стадії розквіту желтоготела, тривалість якого обмежується 10 - 12 днями випадку, якщо не відбулося запліднення. З цього періоду желтоетело є тимчасово існуючу залозу внутреннейсекреціі діаметром 1,2 - 2 см. Таким чином, процес лютеінізацііспособствует перетворенню фолікула з естроген-секретірующегооргана, регульованого переважно ФСГ, в орган, чиєю функціейв основному є секреція прогестерону, який знаходиться підконтролем ЛГ (9 ).
Якщо не проізошлооплодотвореніе яйцеклітини, тобто вагітність не наступила, желтоетело переходить в стадію зворотного розвитку, що сопровождаетсяменструаціей. Лютеїнові клітини піддаються дистрофічних змін, зменшуються в розмірах, при цьому спостерігається пикноз ядер. Соедінітельнаяткань, врости між розпадаються лютеиновая клітинами, замещаетіх і жовте тіло поступово перетворюється в гіаліновими освіта-біле тіло (corpus albicans). Молекулярно-біологічні ісследованіяпоследніх років показали значення апоптозу в процесі регресу желтоготела (10). З точки зору гормональної регуляції період регрессажелтого тіла характеризується вираженим зниженням рівнів прогестерону, естрадіолу і ингибина А. Падіння рівня ингибина А усуває егоблокірующій ефект на гіпофіз і секрецію ФСГ. У той же час прогрессірующеесніженіе концентрації естрадіолу і прогестерону сприяє бистромуповишенію частоти секреції ГнРГ і гіпофіз звільняється від торможеніяотріцательной зворотного зв`язку. Зниження рівнів ингибина А і естрадіолу, а також зростання частоти імпульсів секреції ГнРГ обеспечіваютпреобладаніе секреції ФСГ над ЛГ. У відповідь на підвищення уровняФСГ остаточно формується пул антральних фолікулів, з которихв надалі буде обраний домінантний фолікул. ПростагландінF<sub>2</sub>a, окситоцин, цитокіни, пролактин і радикали Про<sub>2</sub>мають лютеолітіческім ефектом, тому стає понятнимчастое розвиток недостатності жовтого тіла у пацієнток з остримь хронічними запальними процесами придатків (11,12).
Клітинний составжелтого тіла неоднорідний. Воно складається з декількох типів клітин, частина з яких транзитом потрапляє з кров`яного русла. Це преждевсего паренхіматозні клітини (текалютеіновие і гранулезолютеіновие), фібробласти, ендотеліальні і імунні клітини, макрофаги, перицитам (13).
У жовтому тілі виделяютлютеіновие і паралютеіновие клітини. Справжні Лютеїнові клеткірасположени в центрі жовтого тіла, мають в основному гранулезноепроісхожденіе і продукують прогестерон і ингибин А. Паралютеіновиеклеткі розташовані по периферії жовтого тіла, мають текальноепроісхожденіе і в основному секретують андрогени (14).
Розрізняють два типу жовтих клітин: великі і маленькіе.Большіе клітини продукують пептиди, вони активніше малих участвуютв процесі стероидогенеза, і в них більшою мірою сінтезіруетсяпрогестерон. Можливо, в процесі життєдіяльності жовтого теламаленькіе клітини стають великими, тому що останні в міру стареніяжелтого тіла втрачають здатність до стероїдогенезу.
Найбільш відомими продуктами секреції жовтого тіла являютсястероіди - і перш за все прогестерон, естрогени і в меншій степеніандрогени. Однак в останні роки ідентифіковані і деякіінші речовини, що утворюються в процесі життєдіяльності желтоготела: пептиди (окситоцин і релаксин), ингибин і члени його родини, ейкозаноїди, цитокіни, фактори росту і кисневі радикали. Такимобразом, стає очевидним, що розглядати жовте тіло толькокак джерело секреції прогестерону і естрогену, регуліруемийісключітельно за рахунок зворотного зв`язку ЛГ, в даний час не зовсім вірно (1). Жовте тіло секретує до 25 мг прогестеронав добу. У зв`язку з тим, що стероїди і прогестерон, зокрема, утворюються з холестерину, регуляція поглинання останнього, егомобілізація і збереження грають інтегральну роль в процесі стероідогенеза.Желтое тіло може синтезувати холестерин de novo, головним істочнікомкоторого є його поглинання з плазми. Транспорт холестерінав клітку здійснюється за рахунок унікального ліпопротеїнового рецептора.Гонадотропіни стимулюють формування ліпопротеїнових рецепторовв клітинах жовтого тіла і таким чином забезпечують механізм егорегуляціі (15).
Прогестерон обладаетмногоплановим впливом, при цьому його місцеве і центральноевліяніе направлено на блокаду зростання нових фолікулів, так якв фазі розквіту жовтого тіла організм запрограмований на відтворення, в зв`язку з чим вихід з прімордіального пулу нових фолікулів нецелесообразен.На рівні ендометрія прогестерон здійснює секреторну трансформаціюпоследнего, готуючи його до імплантації. При цьому в міометріісніжается поріг збудливості м`язових волокон, що в совокупностіс підвищенням тонусу гладком`язових волокон шийки матки способствуетвинашіванію вагітності. Зниження рівня простагландинів подвліяніем прогестерону забезпечує безболісне відторгнення ендометріяво час менструації, і пояснює симптоми дисменореї у паціентокс недостатністю функції жовтого тіла. Прогестерон являетсяпредшественніком стероїдних гормонів плода під час вагітності.
Пептиди, секретуються жовтим тілом, надають разнообразниееффекти. Так, окситоцин сприяє регресу жовтого тіла. Релаксин, в основному продукується жовтим тілом вагітності, оказиваеттоколітіческое вплив на міометрій.
Ингибин-гетеродімерний протеїн разом з активином і Мюллеровойінгібірующій субстанцією (MIS), відноситься до сімейства TGFb-пептідов.Інгібін і активин зазвичай розцінюються відповідно як інгібіториі стимулятори секреції ФСГ. Дані останніх років показують, щовони також можуть грати роль в паракринной регуляції функції яічніков.У приматів продукція ингибина А - пріоритетна функція желтоготела. Фактично в жовтому тілі у жінки продукується большеінгібіна А, ніж в антральному і домінантному фолікулі. У теченіеменструального циклу спостерігаються синхронні зміни уровнейціркулірующіх ингибина А і прогестерону (16). У нечеловекообразнихпріматов видалення жовтого тіла призводить до різкого падіння уровнейінгібіна і прогестерону в плазмі, що підтверджує роль желтоготела як провідного джерела ингибина А. Однією з функцій інгібінаА жовтого тіла є блокування секреції ФСГ під час лютеіновойфази. Зниження секреції ингибина в процесі регресії желтоготела викликає підвищення рівня плазмового ФСГ, яке необходімодля подальшого розвитку фолікула.
Ингибин стімуліруетпродукцію андрогенів клітинами жовтого тіла людини. У той же времяоні не підвищує секрецію прогестерону гранульози-лютеиновая клеткамі.Актівін пригнічує секрецію гранулеза-лютеиновая клітинами прогестерону, а також синтез андрогенів в тека-клітинах (17).
Умовою формування повноцінного жовтого тіла являетсяадекватная ФСГ-стимуляція, постійна підтримка ЛГ, адекватноечісло гранульозних клітин в преовуляторном фолликуле з високімсодержаніем рецепторів до ЛГ.
ЛГ стімуліруетобразованіе андрогенів в тека-клітинах, спільно з ФСГ способствуетовуляціі, здійснює в процесі лютеинизации ремоделірованіегранулезних клітин в текалютеіновие і в кінцевому підсумку стімуліруетсінтез прогестерону в жовтому тілі.
Аналізуючи сложниезакономерності фолликулогенеза і вибору домінантного фолікула, а також механізм формування жовтого тіла можна з уверенностьюговоріть про те, що овуляція і лютєїнізация - це последовательноповторяющіеся процеси дегенерації і зростання. Існує точка зреніяо тому, що під час овуляції і перш за все під час розриву стенкіовулірующего фолікула відбувається імітація запальної реакціі.Желтое тіло подібно "птаху фенікс" утворюється в процесі воспаленіяіз постовуляторного фолікула, щоб, короткочасно просуществоваві пройшовши всі ті ж стадії розвитку, що і антральний фолікул, в кінці цього шляху піддатися регресу. Процес лютеінізаціісвязан з гіпертрофією паренхіматозних клітин і ремоделірованіемматрікса. Регрес жовтого тіла, безумовно, пов`язаний з актіваціейіммунной системи, викидом запальних цитокінів, свободнихкіслородних радикалів і ікозаноідних продуктів, що обуславліваетувеліченіе ризику виникнення гінекологічної патології в результатерегулярно повторюваних овуляций і формувань жовтих тіл, нетрансформірующіхся в жовті тіла вагітності. Тому не дивно, що частота ризику розвитку раку яєчника корелює з частотойовуляторних менструальних циклів і збільшується на тлі стімуляціісуперовуляціі (18, 19). Єдиним, з нашої точки зору, действеннимметодом профілактики неопластичних процесів яєчника являетсядлітельное придушення біологічно недоцільною овуляції безпоследующего запліднення за допомогою нізкодозірованних оральнихконтрацептівов.

література:
1. Behiman H.R., Endo R.F. et al. Corpus luteumfunction and regression // Reproductive Medicine Review. -1993, October. (2) 3.
2.Елісеева В.Г., Афанасьєва Ю.И., Копаєва Ю.М., Юрина Н.А. Гістологія.-М .: Медицина, 1972. 578-9.
3. Speroff L., Glass N.G., Kase // Clinical GynecologicEndocrinology and Infertility. -1994. 213-20.
4. Peng X.R., Leonardsson G et al. Gonadotropininduced transient and cell-specific expression of tissue-typeplasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type1 leads to a controlled and directed proteolysis during ovulation // Fibrinolysis. -1992. -6, Suppl. 14. 151.
5.Гуртовая Н.Б. Діагностика безпліддя неуточненими генезу: Дис ..... канд.мед.наук. - М., 1982. -149.
6. Bruce N.W., Moor R.M. Capillary blood blowto ovarian follicles, stroma and corporo lutea of anesthetizedsheep // J. Reprod. Fertil. -1976. -46. 299-304.
7. Bagavandoss P., Wilks J.W. Isolation andcharacterization of microvascular endothelial cells from developingcorpus luteum // Biol. Reprod. -1991. -44. 1132-39.
8. Brannian J.D., Shivgi S.M., Stonffer R.Z.Gonadotropin surge increases fluorescent-tagged low-density lipoproteinuptake by Macaque gianulosa cells from preovulatory follicles // Biol. Reprod. 1992. -47. 355.
9. Hoff J.D., Quigley M.E., Yen S.C.C. Hormonaldynamics at the midcycle: a re-evaluation // J. Clin. Endocrinol.Metab. -1983. -57. 792-96.
10. Wyllie A.H., Keer J.F.R., Currie A.R. Celldeath: the significance of apoptosis // Int. Rev. Cytol. -1980.-68. - 251-306.
11. Musicki B., Aten R.F., Behrman H.R. Theantigonadotropic actions of PGF2a and phorbol ester are mediatedby separate processes in rat luteal cells // Endocrinology. -1990.-126. -1388-95.
12. Riley J.C.M., Behrman H.R. In vivo generationof hydrogen peroxyde inn the rat corpus luteum during luteolysis // Endocrinology. -1991. -128. -1749-53.
13. Behrman H.R., Aten R.F., Pepperell J.R.Cell-to-cell interactions in luteinization and luteolysis / InHillier S.G. ed. Ovarian endocrinology. -Boston: Blackwell ScientificPublications, 1991. -190-225.
14. Zei Z.M., Chegini N., Rao C.V. Quantitativecell composition of human and bovine corpora lutea from variousreproductive states // Biol. Reprod. -1991. -44. -1148-56.
15. Talavera F., Menon K.M. Regulation of ratluteal cell high density lipoprotein receptors cholesterol concentration // Endocrinology. -1989. -125. -2015-21.
16. Grome N., O`Brien M. Measurement of dimericinhibin B thoughout menstrual cycle // J. Clin. Endocr. Metab.-+1996. -81. -1400-5.
17. Basseti S.G., Winters S.J., Keeping H.S., Zelezni K.A.J. Serum immunoreactive inhibin levels before andafter lutectomy in the cynomolgus monkey (Macaca fasci cularis) // J. Clin. Endocr. Metab. -1990. -7. -590-4.
18. Rao B.R., Slotman B.J. Endocrine factorsin common epithelial ovarian cancer // Endoc. Rev. -1991. -12.14-26.
19. Whittemore A.S., Harris R., Itnyre J. Characteristicsrelating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12VS case-control studies. IV. The pathogenesis of epithelial ovariancancer // Am. J. Epidemiol.- 1992. -136. 1212-20.