Акушерство і гінекологіяроль клітинних факторів в прогресії раку шийки матки

Рак шийки матки є однією з найбільш поширених опухолейу жінок, в світі щорічно реєструється близько 500000 нових случаеві понад 300000 смертей. Однак, завдяки успіхам, досягнутим заостанні 15-20 років у вивченні етіології і патогенезу цього захворювання, намітилися реальні підходи до скорочення захворюваності і смертності.

Перш за все, це пов`язано з встановленням етіологічної ролівірусов папілом (HPV) у виникненні раку шийки матки і возможностьюсозданія специфічних вакцин. Група вірусів папілом високогоріска включає в першу чергу HPV 16 і HPV 18 типи, коториеассоцііровани не тільки з раком шийки матки і іншими аногенітальниміопухолямі, але виявлені також в 20% випадків раку носоглоткі.Накоплено велику кількість даних, які свідчать про роліHPV в індукції раку шийки матки. Це персистенция ДНК HPV в дісплазіяхі в тканинах карцином, інтеграція і експресія вірусного геномав клітинах епітелію, що трансформує дію вірусних онкогеновв експериментах in vitro.

Структура і функції продуктів вірусних онкогенів Е6 і Е7 хорошоізучени. Найбільш важливим є взаємодія Е6 з білком р53с подальшої його деградацією. Це впливає, аналогічноепо ефекту соматичним мутаціям р53: викликає порушення контроляза проходженням клітинного циклу і збої в системі репарації ДНК, що сприяє дестабілізації генома. Е6 також пригнічує апоптоз, вироблення інтерферону, активує клітинну теломерази і ін. Ключевимдля Е7 є взаємодія з продуктом гена-супресора RBі вивільнення транскрипційного фактора Е2F, що регулює клеточнуюпроліферацію. Крім того, Е7 викликає активацію циклінів Е і А, інактивує інгібітори циклин-залежних кіназ, сприяє дестабілізацііхромосом і підсилює мутагенну дію хімічних канцерогенов.Однако, незважаючи на те, що ефективність імморталізаціі повишаетсяпрі кооперативному дії Е6 і Е7, експресія вірусних онкобелковнеобходіма, але не достатня для імморталізаціі нормальних клітин їх подальшої малігнізації.

З цим узгоджуються дані епідеміологічних і морфологіческіхнаблюденій. Тривалий латентний період інфекції, продолжающійсяобично 10-20 років, той факт, що лише у невеликого числа інфіцірованнихженщін латентна інфекція призводить до розвитку раку, мультіфокальностьдісплазій і моноклональних пухлин, що містять інтегрірованниевірусние послідовності, вказують на те, що інфекція вірусомпапіллом запускає багатостадійний процес, який в значітельнойстепені контролюється різними клітинними факторами.

Мабуть, істотна роль в регуляції функцій вірусних онкогенові прогресії захворювання належить вторинним генетичним ізмененіям.Функціонірованіе вірусних онкобелков викликає дестабілізацію хромосом, що може бути причиною активації онкогенів або інактивації генів-супрессоров.Ісследованіе ролі онкогенів в патогенезі раку шийки матки не виявілопрінціпіальних змін в експресії більшості з них, за ісключеніемc-myc, с-fos і EGFR, причому експресія EGFR на ранніх стадіяхуказивает на поганий прогноз.

Аналіз специфічних хромосомних порушень на предмет виявленіярайонов локалізації потенційних генів-супресорів, інактівіруемихв ході пухлинної прогресії, проводився цитогенетическими методами (FISH) або шляхом аналізу втрати гетерозиготності (LOH). АллелотіпірованіеДНК виявило високий відсоток алельних втрат на хромосомах 3,4, 5, 6, 11 і 18. Цікаво, що локуси, в яких располагаютсягени-супресори TP53 (17p) і RB (13p), не відрізняються високою частотойделецій. На хромосомі 3 є множинні алельних втрати локусах 3р14.2, 3р21.3, 3р24 і 3р25-26, причому на 3р14.2 локалізованген FHIT, який також делецірован в пухлинах нирок, легенів, молочної залози, однак не є істинним супрессором. Особийінтерес представляє аналіз хромосоми 6р, на якій располагаютсягени основного комплексу гістосумісності: втрата гетерозиготних зоні розташування генів HLA I класу і TNF (6р22-21.3) обнаруженав 50% пухлин. Однак комплексне дослідження генотипу і фенотіпаHLA I класу показало, що ті чи інші зміни структури і нарушеніяекспрессіі мають до 90% пухлин. Ці порушення, мабуть, грають вирішальну роль в здатності пухлинних клітин ізбежатьіммунного відповіді.

Ми виявили також часті алельних делеции в локусі 6q16-21, де, як припускають, знаходяться ген-супресор і ген, індуцірующійсенесценцію. Важливість тих чи інших генетичних порушень можнооценіть по кореляції з клінічними стадіями захворювання. Нарушеніяи локусах 3р14.2 і 6р21.3 з`являються на стадії дисплазій, тогдакак втрата гетерозиготності в локусах 6q16-21і 11q22-23 корреліруетс появою метастазів. Таким чином, є підстави припускати, що в зазначених локусах розташовуються потенційні гени-супресори, які належить ідентифікувати.

Поряд з "внутрішнім сигнальним каскадом регуляції", Важлива роль в регуляції транскрипції вірусної ДНК прінадлежітцітокінам. Встановлено, що ретиноевая кислота більш еффектівноподавляет HPV транскрипцію в імморталізованних клітинах по сравненіюс злоякісними (імморталізаціі, швидше за все, соответствуетклініческая стадія легкої дисплазії). Те ж спостерігається і в отношеніірегуляціі рецептора ретиноєвої кислоти RAR b. Однак, в сочетанііс інтерфероном a ретиноевая кислота використовується для лікування плоскоклеточногорака шийки матки. Інтерферони b і g ефективні в обох типах клітин, тоді як активність інтерферону a варіює в різних культурахклеток. TGF-b ефективно пригнічує транскрипцію вірусних геновна стадії імморталізаціі, але не в пухлинах. Аналогічним действіемобладают TGF-a, інтерлейкін-1 і лейкорегулін. Як виявилося, TGF-aвліяет на склад транскрипційного фактора АР-1, взаімодействующегос промотором HPV. У імморталізованних клітинах AP-1 складається ізгомодімера з-jun / c-jun, а обробка TGF-a призводить до зрушення зутворенням гетеродимера з-jun / fra I і придушення транскріпцііHPV. Cуперекспрессія c-fos в імморталізованних клітинах визиваетобразованіе гетеродимера з-jun / с-fos і малигнизацию соответствующіхклонов.

Таким чином, роль клітинних факторів на різних етапах HPV-індуцірованногоканцерогенеза стає більш очевидною.

Список літератури:

1. Kіселев Ф.Л. Біохімія, 65, 79-91 (2000).

2. Lazo PA., Br J Cancer, 80, 2008-2018 (1999).

3. Zur Hausen H., J Natl Cancer Inst., 92, 690-698 (2000).


Увага, тільки СЬОГОДНІ!
Поділися в соц мережах:
—хоже