Хондродисплазія плода. Мутації генів транскрипційних факторів

Процес формування і розвитку скелета полягає в диференціюванні мезенхімальних клітин в хрящову тканину для подальшого енхондрального окостеніння. Зростання довгих трубчастих кісток відбувається внаслідок диференціювання хондроцитів в зонах росту і точках перихондральне окостеніння. Порушення будь-якого з цих процесів призводить до розвитку скелетних аномалій. У літературі описаний широкий ряд фенотипів, які формуються при хондродисплазія.
Однак останні успіхи у вивченні молекулярного механізму їх виникнення показали, що ряд з них має загальну генетичну основу.

Хоча сімейна спадкова схильність до хондродисплазія давно відома, молекулярно-генетичні основи патогенезу розвитку деяких захворювань були уточнені тільки останнім часом.

остеогенні білки є продуктом сімейства генів, які грають роль в регуляції раннього поділу клітин мезенхіми на клітинні лінії хондроцитів і остеоцитів і впливають на розмір і форму частин скелета. Зокрема, остеогенні білки здатні викликати формування кісткового фрагмента після імплантації підшкірно або внутрішньом`язово, і гомологични білкам суперсімейства трансформують факторів зростання.

При акромезомеліческіх хондродисплазія, дисплазії типу Hunter-Thompson і аутосомно-домінантною брахідактилією типу С виявлені мутації генів остеогенного білка-1, який є похідним хрящової тканини.

Мутації генів транскрипційних факторів

транскрипційні фактори відносяться до класу протеїнів, які відіграють важливу роль в регуляції експресії генів. Вони зв`язуються з регуляторними ділянками ДНК - промоторами або енхансером, що призводить до активації або стримування процесів транскрипції і освіти мРНК. Вони вбудовуються в різні домени білків, що є важливим для розвитку ембріона. Мутації генів, що кодують Ця група білків, можуть призводити до розвитку хондродисплазія.

гени гомеобоксов. Гомеотіческім зміною називається трансформація однієї частини тіла в іншу. Гени гомеобоксов (Нох) відповідальні за морфогенез частин тіла. Ці гени, що кодують ціле сімейство білків (транскрипційних факторів), які мають домени для зв`язування з ДНК і називаються гомеодоменом або гомеобоксов. Транскрипційні фактори, що регулюють експресію генів шляхом зв`язування з ДНК, грають центральну роль у формуванні вигляду скелета.

Інактивація або патологічна експресія цих генів визивет затримку розвитку або формування додаткових елементів скелета. Гени гомеобоксов, локалізовані в 5 `положенні комплексів Ноха і HoxD, необхідні для проліферації кісткових клітин - попередниць кінцівок. Специфічні комбінації продуктів генів детермінують довжину плеча (гени, що належать до груп 9 і 10), передпліччя (групи 10, 11 і 12) і пальців (групи 11, 12 і 13).

Мутація гена HoxD-13 у людини викликає сінполідактілію (зрощення пальців і появу зайвої пальця) у гетерозиготних індивідуумів. Так звані парні гени Pax (спарені по типу гомеобокссодержащіх) відносяться до сімейства генів, розділених на послідовності, звані paired box, які кодують домени білків з властивостями, що забезпечують зв`язування з ДНК. Ці транскрипційні фактори також беруть участь у формуванні скелета.

Зокрема, мутації гена Рах-3 відповідальні за виникнення синдрому Ваарденбурга (Waardenburg) - аутосомно-домінантною скелетної дисплазії з черепно-лицьовими аномаліями, а мутація гена msx2 (ще одного транскрипційного фактора) викликає краніосиностозу типу Boston.