Онкологія-

Б.П.Копнін

Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. Пухлинний супресор VHL регулює реакцію на гіпоксію і інгібіруетангіогенез

Спадкування инактивированного алелі гена VHL викликає предрасположеніек розвитку синдрому фон Хиппеля-Ліндау. Ця хвороба характерізуетсявознікновеніем пухлин різної локалізації - гемангіобластомцентральной нервової системи, ангиом сітківки, феохромоцитом, карціномпочкі, раку підшлункової залози і ін. Інактивація гена VHL характернаі для ряду форм неспадкових пухлин. Так, мутації і / ілігіперметілірованіе обох алелей гена VHL спостерігаються приблизно 80% світлоклітинним раків нирки.

Білковий продукт гена VHL, складається з 213 амінокислотних остаткові утворює комплекс з низкою білків (включає елонгіни A, B, С, Куллін, Rbx-1), що володіє активностями E3-убиквитин-лігази. Спеціфіческоймішенью цього комплексу є транскрипційні фактор HIF-1, гени-мішені якого забезпечують адаптацію до гіпоксії і стімуляціюангіогенеза. У присутності кисню VHL пов`язує гідроксілірованниепроліни a-субодиниці HIF-1, що викликає убіквітінізацію і деградаціюHIF-1. При гіпоксії HIF-1 не гідроксилюється і не связиваетсяс VHL. В результаті вміст HIF-1 в клітці збільшується, чтоведет до підвищення транскрипції його генів-мішеней, що кодують VEGF, еритропоетин, транспортери глюкози, гликолитические ензими, TGF-AИ ін. В клітинах з інактивованих VHL спостерігається перманентноеповишеніе експресії цих генів, що викликає зниження їх чувствітельностік гіпоксії і секрецію ними ангіогенних факторів (VEGF і ін.). Останньо пояснює, по-видимому, освіту гемангіом і сильну васкулярізаціюдругіх VHL-асоційованих пухлин, зокрема светлоклеточнихраков нирки.

3.9. NF1 / Нейрофібромін і NF2 / мерлин - гени нейрофіброматозу

Пухлинний супресор NF1 кодує білок Нейрофібромін, состоящійіз 2818 амінокислот. У клітинах, що походять з нервового гребеня, він регулює активність онкобелков сімейства Ras, осуществляяперевод їх функціонально-активних ГТФ-пов`язаних форм в неактівниеГДФ-пов`язані. Вроджені инактивирующие мутації в одному з аллелейгена NF1 (як правило, ці мутації припиняють синтез білка) визиваютразвітіе нейрофіброматозу I типу (хвороби Реклінгаузена) - наследственногозаболеванія, що вражає приблизно 1 з 3500 індивідуумів. Онохарактерізуется виникненням пухлин периферичної нервовоїсистеми, дефектами розвитку і нерідко виникненням множественнихновообразованій різних типів в декількох органах, в клеткахкоторих дійсно відзначається підвищення активності онкобелковRas. Мутації гена NF1 відповідають двохударний моделі Кнудсон: в пухлинних клітинах спостерігається ураження і другого алеля, чтоведет до повної відсутності в клітці білкового продукту. У трансгеннихмишей гетерозиготний нокаут цього гена (NF1 +/-) викликають не нейрофіброматоз, а феохромоцитоми і мієлоїдний лейкоз - захворювання, наблюдающіесяу 1% пацієнтів з нейрофіброматозом I типу.

Вроджені мутації іншого пухлинного супрессора, NF2, визиваютнейрофіброматоз II типу - спадкове захворювання, поражающее1 з 40000 індивідуумів. Незважаючи на назву, при ньому развіваютсяне нейрофіброми, а шваноми, менінгіомоми і епендимоми. Наіболеехарактерним є виникнення двосторонніх шванном акустіческогонерва. NF2 поводиться як класичний пухлинний супресор -його гомозиготні мутації, котрі припиняють синтез повноцінного білка, спостерігаються не тільки при спадкових, але і при спорадіческіхшванномах і менінгіоми. У трансгенних мишей з нокаутом одногоз алелей гена NF2 різко збільшують ймовірність розвитку Піддругій половині життя різних пухлин. Їх спектр сильно відрізняєтьсявід спостережуваного у пацієнтів з нейрофіброматозом II типу - образуютсяне шваноми і менінгіоми, а метастази остеосаркоми, фібросаркоми, аденокарциноми легені та інші новоутворення. У той же часЛ мишей з гетерозиготних мутаціями гена NF2, аналогічним тим, які спостерігаються у пацієнтів з нейрофіброматозом II типу, развіваютсяшванноми.

Продукт гена NF2 білок мерлин (інша назва - шванномін) імеетвисокую ступінь гомології з Езріном, радіксіном і моезіном - представітелямісемейства білків ERM, що з`єднують інтегральні мембранні Белкіс Актинові цитоскелетом. Мерлін грає, мабуть, важливу рольв реалізації контактного гальмування розмноження клітин. При образованііконтактов клітин один з одним і з компонентами внеклеточногоматрікса відбувається підвищення експресії Мерліна, його дефосфорілірованіем перехід в іншу конформаційну форму. В такому стані онперестает пов`язувати Езріном і моезін, але залишається пов`язаним з внутріклеточнимдоменом рецептора гіалуронової кислоти (CD44), що веде до блокірованіюпроведенія мітогенного сигналу як від рецепторів ростових факторів (ймовірно, вони ингибируются вивільненими білками ERM), таки від СD44. Крім СD44 і білків ERM, мерлин може також связиватьb1-интегрин, bII-спектрин, HGS (субстрат тирозинкінази, актівіруемойHGF / SF) та ін., Але функціональне значення цих взаімодействійпока не з`ясоване.

3.10. Ген WT1 і пухлина Вілмса

Гермінальних гетерозиготні мутації гена WT1 (Wilms `Tumor 1) викликають дефекти розвитку сечостатевої системи, в частині случаевсопровождающіеся виникненням в дитячому віці нефробластому (пухлин Вілмса). Порушення функції гена WT1 відповідальні за10-15% всіх пухлин Вілмса (інші випадки пов`язані з ізмененіямідругіх генів - WT2, WT3 і ін., Продукти яких не ідентифіковані) .Ген WT1 поводиться як класичний пухлинний супресор, інактівірующійсяпо двохударний механізму. Інактивація одного з алелей генаWT1 у мишей також призводить до дефектів розвитку сечостатевої системи, але частота виникнення пухлин при цьому не підвищується.

Ген WT1 має дуже складну регуляцію. Його мРНК подвергаетсяальтернатівному сплайсингу, редагування і має кілька альтернатівнихсайтов ініціації трансляції. В результаті утворюється 24 ізоформибелков WT1, багато з яких функціонує як транскріпціонниефактори, здатні викликати як активацію, так і репресію транскріпціігенов. Поки достовірно ідентифікована лише одна спеціфіческаямішень транскрипционной функції WT1: деякі його продукти транс-актівіруютген амфірегуліна, представника сімейства EGF (факторів ростаепідерміса), що регулює розмноження і диференціювання клеток.Связиваясь з рецептором EGF (EGF-R або протоонкоген ErbB1) амфірегулінвизивает в одних типах клітин стимуляцію розмноження, а в інших, зокрема в ембріональних епітеліальних клітинах нирки - інгібірованіепроліфераціі і індукцію специфічної диференціювання. Крім того, деякі ізоформи білка WT1 зв`язуються з р53, що може пріводітьк зміни активності р53-респонсівних генів. Механізми канцерогенезапрі порушеннях функції WT1 вивчені погано.