Онкологія-

Б.П.Копнін

Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
Вступ

Ключову роль у виникненні найважливіших властивостей неопластіческойклеткі грають порушення функції протоонкогенов, пухлинних супрессорові так званих мутаторних генів. Терміном пухлинні супресори (інші назви - антіонкогени, рецесивні пухлинні гени) прийнято позначати гени, інактивація функції яких веде до вознікновеніюі / або прогресії новоутворень. І, навпаки, восстановленіеекспрессіі деяких з таких генів в пухлинних клітинах можетподавіть їх подальше розмноження. Мутаторнимі називають гени, порушення функції яких тим чи іншим способом збільшує темпвознікновенія мутацій і / або інших генетичних змін. Следуетзаметіть, що багато хто з пухлинних супресорів є одновременноі мутаторнимі генами. Інактивація таких генів настільки сильно увелічіваетвероятность появи різних онкогенних мутацій, що образованіеопухолі стає лише справою часу. Дійсно, врожденниемутаціі навіть в одному з алелей деяких з пухлинних супресорів / мутаторнихгенов робить дуже ймовірним виникнення в молодому возрастеопределенних форм новоутворень: сарком, лейкозів, опухолеймозга або раків молочної залози (синдром Лі-Фраумені) - при мутаціяхр53- раків молочної залози і яєчників - при мутаціях генів BRCA1і BRCA2- і т.д. (Див. Табл. 1).

ген	хромо; Зімніть локалі; зация	новоутворення *	функція білка
p53	17p13	Синдром Лі-Фраумені (разделII.3.3.1) і більшість форм спорадичних пухлин	Регуляція клітинного циклу, апоптозу, репарації ДНК підтримку цілісності геному
INK4a **	9p21	Спадкова меланома имногие спорадичні пухлини	Інгібування Cdk4 (p16INK4a), Активація р53 (p14ARF)
Rb	13q14	Спадкова ретинобластома і остеосаркома- багато форм спорадичних пухлин	Контролює вхід в S-фазі диференціювання клітин
TbR-II	3p22	Спадковий та спорадичний рак товстої кишки	Рецептор другого типу для TGF-
SMAD2, SMAD 3	18q21 15q21-22	Рак товстої кишки, легені, підшлункової залози	Передають сигнал від активований-них рецепторів TGF- до Smad4
SMAD4 / DPC4	18q21	Ювенільний гамартоматозний поліпоз шлунка і кишечника-різні форми спорадичних пухлин	Транскрипційні фактор, опосередковує дію TGF-
СDH1 (Е-кадгерінов)	16q24	Спадковий рак шлунка і багато форм спорадичні пухлини	Бере участь в міжклітинних взаємодіях, регулює активність -Катенін
APC	5q21	Спадковий аденоматозний поліпоз і спорадичні пухлини товстої кишки	Регулює стабільність і транскрипционному активність -Катенін
AXIN	16p13.3	Гепатоцелюлярний рак, пухлини товстої кишки	-
VHL	3р25-26	Синдром фон Хиппеля-Ліндау (розділ II.3.8) - світлоклітинний карцинома нирки	Пригнічує експресію гена VEGF (фактора росту ендотелію судин) і інших генів, які активуються при гіпоксії
WT1	11p13	спадкова нефробластома (пухлина Вілмса)	Регуляція урогенитальной диференціювання
PTEN / MMAC1	10q23.3	Хвороба Коудена, (розділ II.5.5), багато спорадичні пухлини	Стимуляція апоптозу, інгібування входу в S-фазу клітинного циклу
NF1 (Нейро; фібромін)	17q11.2	Нейрофіброматоз 1-го типу	Перекладає гени ras з активною в неактивну форму
NF2 (Мерлин)	22q11.1	Нейрофіброматоз 2-го типу-менінгіома, мезотеліома і ін. Пухлини	Здійснює зв`язок мембрани з цитоскелетом, забезпечує контактне гальмування ділення
ATM	11q23.1	Атаксія-телеектазія (разд.II.3.11) спорадичні лімфолейкози	При пошкодженнях ДНК активи-рует р53, NBS1, BRCA1 / 2 та ін.
NBS1	8q21	Ніймегенскій синдром (разд.II.3.11), спорадичні лімфолейкози	При пошкодженнях ДНК активує CHK2, BRCA1 і ін.
CHK2	22q	Варіант синдрому Лі-Фраумені	При пошкодженнях ДНК активує р53 і BRCA1
BRCA1	17q21	Спадкові пухлини молочної залози і яєчників	Модулює активність багатьох факторів транскрипції, бере участь у репарації ДНК
BRCA2	13q12	Спадкові пухлини молочної залози і яєчників	Модулює транскрипцію генів, бере участь у репарації ДНК
MSH2, MSH6, MLH1, PMS2	2p-162 p15-163 p21.37 p22	Неполіпозний рак товстої кишки і яічніков- багато спорадичні пухлини	Репарація неспарених ділянок ДНК (mismatch repair)

* Підкреслено спадкові форми захворювань, що виникають при мутаціях в статевих клітинах. ** Ген INK4a кодує два білка: p16INK4a і p14ARF (Alternative Reading Frame) - продукт альтернативної рамки зчитування. Делеції і багато точкові мутації в гені INK4a викликають одночасну інактивацію супресорних активностей обох цих белков.Доказательством причинного ролі таких мутацій в канцерогенезі є результати експериментів зі створення ліній трансгенних мишей, у всіх клітинах яких інактивовані ("нокаутовані") Один або обидва алелі будь-якого з пухлинних супресорів або мутаторних генів. Якщо такі зміни не викликають внутрішньоутробну загибель, то у народжуються тварин виникає сильна схильність до розвитку певних новоутворень. Так, миші з інактивованих р53 характеризуються майже 100% -ною вірогідністю розвитку в молодому віці новоутворень, спектр яких схожий з піднаглядним при синдромі Лі-Фраумені.Геном людини містить щонайменше кілька десятків пухлинних супресорів і мутаторних генів. Більше 30 з них вже ідентифіковані, для багатьох відомі виконуються в клітці функції (див. Табл. 1). Крім того, виявлено ще кілька десятків ділянок хромосом, втрати яких виявляються в багатьох випадках якоїсь певної форми пухлин або в різних новоутвореннях, що вказує на можливу локалізацію в них потенційних пухлинних супресорів. Нижче будуть розглянуті основні відомості про функції відомих пухлинних супресорів / мутаторних генах і можливі механізми виникнення новоутворень при їх порушеннях.