Онкологія-

Б.П.Копнін

Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.11. Мутаторние гени

Порушення функцій вищерозглянутих білків, контролюючих апоптозу / або клітинний цикл (p53, pRb, p16INK4a, pARF і ін.) Отменяютзапрет на проліферацію клітин з різними аномаліями, в тому числіі з генетичними змінами, що збільшує ймовірність появленіяонкогенних клітинних клонів. Цю групу білків прийнято називати"gatekeepers" - "сторожі". Поряд з цим ідентіфіцірованряд компонентів спеціалізованих систем розпізнавання і репарацііповрежденій ДНК, дисфункція яких також викликає генетіческуюнестабільность, предопределяющую розвиток новоутворень. Оніполучілі назву "caretakers" - "доглядачі".Ця Друга група білків і є предметом розгляду данногораздела.

Залежно від типу пошкоджень ДНК можуть активуватися трітіпа репараційних систем: а) системи репарації двунітевих разривовДНК- б) системи репарації неспарених підстав ("mismatchrepair") - І, в) системи ексцизійної репарації. Описано наследственниеформи новоутворень, пов`язані з вродженими мутаціями генів, продукти яких забезпечують активацію і функціонування каждойіз цих систем. Причому, деякі з цих білків (ATM, CHK2, р53, BRCA1) активують також і молекули, відповідальні за остановкуклеточного циклу і індукцію апоптозу, виконуючи, таким чином, одночасно функції і "доглядача", і "сторожа".

3.11.1. АТМ, ATR, NBS1, CHK1 і CHK2 - компоненти систем проведеніясігналов від пошкодженої ДНК до різних ефекторів

Ключову роль в інтеграції сигналів від пошкодженої ДНК і іхдальнейшей передачі до різноманітних ефекторів відіграють спеціфіческіепротеінкінази ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated), ATR (ATM Related), NBS1, CHK1 і CHK2 (чекпойнткінази 1, 2) - Рис. 7. Білок ATM, імеющійструктурное схожість з фосфатіділінозіт-3-кінази (PI3K), накапліваетсяв місцях пошкоджень і набуває кіназного активність, связиваяфосфорілірованние білки хроматину (H2AX і ін.) І білки-сенсоринарушеній структури ДНК. Причому, ATM активується у відповідь на вознікновеніедвунітевих розривів ДНК (викликаються g-опроміненням, інгібіторамітопоізомераз і т.д.), тоді як інші порушення структури ДНК (наприклад, зшивання основ, що спричиняються УФ-опроміненням або пошкодження, індуковані алкилирующими сполуками) НЕ активує ATM . Ветіх випадках, як і при інгібуванні синтезу ДНК, наблюдаетсяфункціональная активація гомолога ATM, білка ATR. Актівірованниеформи ATM і ATR фосфорилируют ряд своїх мішеней, зокрема р53 (див. Розділ 3.3.3), Mre11, NBS1, CHK1, CHK2 і BRCA1 (Рис. 7).

Мал. 7. Схема сигнальних шляхів, що регулюють реакції клітини наповрежденія ДНК. Виділено компоненти, гермінальних мутації которихответственни за спадкові синдроми, що характеризуються предрасположенностьюк розвитку певних новоутворень.

Причому для фосфорилювання CHK2 необхідно попереднє фосфорілірованіебелков комплексу Mre11 / NBS1 / Rad50, який, локалізуючись в местахповрежденій, рекрутує до них різні молекули, в тому чіслеCHK2, BRCA1, E2F і PCNA. Залучення PCNA викликає переключеніес репликативного синтезу ДНК на репараційний і зупинку клеточногоцікла в S фазе- до блокування входу і просування по S веде пригнічення функції E2F (див. 3.2.2). Фосфорильовані чекпойнткіназиCHK1 / 2, в свою чергу, фосфорилируют і інактивують білки семействаCdc25, що викликає пригнічення активності регульованих ними ціклінзавісімихкіназ і швидку зупинку клітинного циклу в G1 (якщо Cdc25A неактівірует Cdk2) або в G2 (коли Cdc25C НЕ активує Cdc2). Крімтого, CHK1 і CHK2 амплифицируют сигнали до р53 і BRCA1, що способствуетдлітельной затримки в G1 або G2 (див. Розділи 3.3.3 і 3.11.2) і, крім того, активізує системи репарації ДНК (див. Следующіераздели) - Рис.7.

Гермінальних инактивирующие мутації обох алелей гена ATM визиваютатаксію-телангіектазію (АТ) - важке захворювання, характерізующеесянейродегенераціей, імунодефіцитом і підвищеним ризиком вознікновеніяновообразованій. Приблизно у 10% пацієнтів з АТ в молодому возрастеразвіваются лімфоїдні пухлини з Т- або В-клітин (лімфосаркоми, лимфогрануломатоз, різні форми лейкозів), а також рак молочноїзалози. Соматичні гомозиготні мутації гена АТМ характерниі для деяких форм неспадкових лімфолейкоз (Т-клеточногопролімфоцітарного лейкозу, В-клітинного хронічного лімфолейкозаі ін.). Гомозиготний нокаут гена ATM у мишей також значітельноувелічівает ймовірність розвитку лімфоїдних неоплазій. У індівідуумовс гермінальних мутаціями тільки одного з двох алелей гена АТМнесколько підвищена частота виникнення раку молочної желези.Онкогенний потенціал мутацій АТМ пов`язаний, очевидно, з нарушеніяміреакцій клітини на пошкодження ДНК і виникає в зв`язку з етімгенетіческой нестабільністю. Так, після g-опромінення в клеткахс дефектним АТМ не відбувається повноцінної активації чекпойнтові зупинки клітинного циклу у G1, S або G2. Крім того, в ніхблокірована активізація системи репарації двунітевих разривовДНК. В результаті при інактивації АТМ різко збільшується вероятностьразмноженія клітинних варіантів з різними генетичними порушеннями.

Подібні наслідки спостерігаються і при інактивації однієї з важнейшіхмішеней АТМ - білка NBS1. Гермінальних гомозиготні мутації генаNBS1 викликають Ніймегенскій синдром (Nijmegen Breakage Syndrome), що характеризується імунодефіцитом, генетичної нестабільностьюі підвищеної схильністю до розвитку лімфоїдних новоутворень (на відміну від мутацій АТМ, мутації NBS1 не викликають атаксія ітелангіектазію). Соматичні мутації гена NBS1 виявляються в 10-20% випадків неспадкових форм гострого лімфобластного лейкоза.В клітинах з інактивацією NBS1 спостерігається скасування зупинки в Sпосле g-опромінення і зниження ефективності роботи систем репараціідвунітевих розривів ДНК внаслідок порушення функціонірованіякомплекса Rad50 / Mre11 / NBS1, що забезпечує обидва механізму ісправленіятакіх ушкоджень - гомологичную рекомбінацію ДНК і воссоедіненіеконцов розірваної ДНК.

Потенційним онкогенним ефектом володіють, мабуть, і нарушеніяфункціі білка ATR. Гетерозиготний нокаут гена ATR у мишей приводитк збільшення частоти виникнення лімфосарком, фібросарком, раковпечені і яєчника (інактивація обох алелей гена ATR, в отличиеот гомозиготного нокауту гена ATM, викликає внутрішньоутробну загибель) .У людей спадкового нахилу до розвитку будь-лібоновообразованій, пов`язаного з вродженими мутаціями ATR поки невиявлено, але соматичні мутації цього гена нерідко виявляютсяв клітинах деяких пухлин, зокрема раку шлунка.

Збільшення ризику розвитку новоутворень спостерігається і при врожденнихмутаціях чекпойнткінази CHK2. Виявилося, що у частини паціентовс клінічними проявами синдрому Лі-Фраумені (див. Розділ 3.3.1), але не мають мутацій р53, виявляються гермінальних гетерозіготниемутаціі гена CHK2. Цей факт свідчить про ключову роль нарушенійсігнального шляху CHK2-p53, який контролює реакції клітини на поврежденіяДНК, у виникненні виняткової схильності до розвитку самихразних новоутворень. Соматичні инактивирующие мутації чекпойнткіназCHK2 і CHK1 виявляються в частині випадків найбільш распространеннихопухолей: раку легенів, товстої кишки, матки і ін.

3.11.2. BRCA1 і BRCA2 контролюють репарацію ДНК і размноженіеклеток

Гени BRCA1 і BRCA2 були вперше ідентифіковані як гени, врожденниемутаціі яких асоційовані зі спадковими формами раку молочноїзалози. У жінок з гермінальних мутаціями одного з алелей генаBRCA1 ризик розвитку протягом життя раку молочної залози составляетоколо 85% (цей ризик кілька варіює залежно від местоположеніяі / або типу мутацій). Для пухлин яєчника такий ризик несколькоменьше - близько 50%. У носіїв вроджених мутацій гена BRCA1више також ймовірність розвитку пухлин товстого кишечника іпростати. При гермінальних мутаціях гена BRCA2 ризик розвитку опухолеймолочной залози трохи нижче, ніж при мутаціях BRCA1. Отлічітельнимічертамі мутацій BRCA2 є більш часте виникнення ракамолочной залози у чоловіків і менший ризик розвитку пухлин яічніка.Гени BRCA1 і BRCA2 поводяться як класичні пухлинні супресори: для ініціації пухлинного росту крім вродженої мутації в одноміз алелей необхідна і інактивація другого алеля, яка проісходітуже в соматичній клітині . Як правило, мутації в генах BRCA1і BRCA2 ведуть до припинення синтезу повнорозмірного білка. Особенностьюмутацій генів BRCA1 і BRCA2 є те, що вони характерні длянаследственних форм новоутворень і значно рідше обнаружіваютсяв неспадкових пухлинах тієї ж локалізації.

Гени BRCA1 і BRCA2 кодують ядерні фосфобелкі (соответственно1863 і 3495 амінокислот), які за рахунок різноманітних білок-белковихвзаімодействій беруть участь в регуляції репарації ДНК і размноженіяклеток. Так, білок BRCA1 пов`язує білки, відповідальні за гомологічнуюрекомбінацію і репарацію двунітевих розривів ДНК (Rad50, Rad51, BRCA2), компоненти систем репарації неспарених основ ДНК (MSH2, MSH6, MLH1, ATP-MSH2 і ін.), Транскрипційні фактори (базальние- HDAC , Р300 / CBP, SWI / SNF- і сиквенс-специфічні - p53, Myc, E2F, ZBRK1, ATF, рецептор естрогену, рецептор андрогенів), атакож ряд інших білків - pRb (див. II.3.2), BARD1 (опосредуетубіквітінірованіе), BAP1 (відповідальний за деубіквітінірованіе), Nm23 (компонент центросоми) і т.д.

Транскрипционному функція BRCA1 полягає в його способностірепрессіровать одні сиквенс-специфічні фактори транскрипції (Myc, E2F, рецептор естрогену і ін.) І активувати інші (р53і ін.) І модулювати таким чином активність генів, регуліруемихетімі факторами. При генотоксичних стресах (g-опромінення та ін.) Транскрипционному функція BRCA1 спрямована на індукцію остановкіклеточного циклу по декількох механізмів. Так, вона обеспечіваетусіленіе активності р53- включення дублюючих, р53-незалежних, шляхів активації деяких р53-респонсівних генів (p21Waf1 / Cip1, GADD45), що викликають затримку відповідно в G1 і G2 (див. Раздел3.3.3) - придушення активності Myc, E2F і т.д. Одночасно актівірованнийBRCA1, взаємодіючи з білками репараційних систем, стімуліруетвосстановленіе нормальної структури ДНК. Рекрутуючи комплексиRad50 / Mre11 / NBS1, він стимулює процесування решт разорваннойДНК, готуючи їх або для гомологичной рекомбінації, лібодля возз`єднання "кінець в кінець" - Двох основних путейрепараціі двунітевих розривів ДНК. Взаємодіючи з комплексомRad51 / BRCA2, він збільшує ефективність процесу гомологічнойрекомбінаціі ДНК. Зв`язуючись з білками MSH2, MSH3, MSH6 і ін., BRCA1 бере участь, очевидно, також і в роботі системи репараціінеспаренних підстав (виправляє помилки реплікації ДНК і неправільнуюрепарацію двунітевих розривів ДНК) - див. Розділ 3.11.3.

Крім контролю ушкоджень ДНК і підтримки цілісності геномаBRCA1 виконує і ряд інших функцій. Так, він пов`язує рецепторестрогенов і репресує його транскрипционному функцію, стримуючи, таким чином, надлишкову проліферацію клітин молочної железиі інших естроген-залежних органів, зокрема при статевому дозріванні вагітності. Крім того, BRCA1, взаємодіючи з компонентаміцентросом (Nm23 і ін.), Бере участь в забезпеченні правільнойсегрегаціі хромосом під час мітозу.

Виходячи з таких численних функцій BRCA1, стають понятниміпоследствія його інактивації. У клітинах з дефектним BRCA1 наблюдаетсясільная генетична нестабільність, тобто підвищення частоти вознікновеніяспонтанних або індукованих мутагенами генетичних ізмененій- генних мутацій, хромосомних транслокацій, анеуплоїдії і т.д.Кроме того, скасовується стримування проліферації естроген-завісімихклеток, що і пояснює, очевидно, виникнення пухлин іменномолочной залози і яєчника.

Функції білка BRCA2 вивчені гірше. Як і BRCA1 він володіє репараціонниміі транскрипційними активностями. Пов`язуючи Rad51 (гомолог бактеріальногобелка RecA), BRCA2 збільшує його здатність каталізіроватьрекомбінаціі ДНК, що забезпечують репарацію двунітевих разривовДНК. Транскрипционному функція BRCA2 пов`язана, очевидно, з способностьюрекрутіровать P / CAF (p300 / CBP Associated Factors), ацетілірующіегістони і ремоделирующих хроматин. Однак фізіологічні гени-мішеніBRCA2 поки не ідентифіковані. Проте про важливість транскріпціоннойактівності BRCA2 для його супрессорной функції може свідетельствоватьтот факт, що виявляються в пухлинах молочної залози мутацііпоражают саме транскрипційний домен. У мишей гомозиготний нокаутрезко зменшує життєздатність ембріонів, а у тих, що вижили жівотнихразвіваются злоякісні Тімом. На клітинному рівні інактіваціяBRCA2 призводить до підвищеної чутливості до різних генотоксіческімагентам (УФ-та g-опромінення, хімічних мутагенів), підвищенню частотивстречаемості незарепарірованних двунітевих розривів ДНК і разлічнихперестроек хромосом. Механізми специфічного виникнення у пацієнтів з гермінальних мутаціями BRCA2 пухлин молочної залози, яєчника і простати поки не встановлені.

3.11.3. MSH2, MSH6, MLH1 і PMS2 - компоненти систем репараціінеспаренних підстав ДНК

Ризик розвитку новоутворень значно підвищується і при врожденнихдефектах системи репарації неспарених підстав (mismatch repair), що виправляє головним чином помилки реплікації ДНК і неточностірепараціі двунітевих розривів. В результаті таких помилок і потерікомплементарності ниток ДНК виникають петлі, які распознаютсякомплексамі білків MSH2 / MSH6 або MSH2 / MSH3 (вони відрізняються поспособнее дізнаватися різні типи петель, що утворюються при заменеоснованій, Інсерція і делециях). Ці комплекси рекрутують кместам з порушеною структурою ДНК комплекси білків MLH1 / PMS2ілі MLH1 / MLH3, які, в свою чергу, залучають екзо- і ендонуклеази, які здійснюють ексцизії аномального фрагмента ДНК, а також факториреплікаціі (PCNA, ДНК-полімерази), що забезпечують забудову Брешії відновлення нормальної структури ДНК.

Вроджені гетерозиготні мутації щонайменше чотирьох ізкомпонентов цієї системи - MSH2, MLH1, MSH6 і PMS2 - визиваютсіндром Лінча. Головною рисою цього синдрому є розвиток молодому віці пухлин товстої кишки (так званий наследственнийнеполіпозний колоректальний рак) і / або пухлин яєчника. Преімущественноевознікновеніе пухлин кишечника, ймовірно, пов`язано з височайшімпроліфератівним потенціалом клітин на дні кишкових крипт, чтоестественно веде і до більш частої появи помилок реплікації, які повинні виправлятися саме системами репарації неспареннихоснованій. Природно, що бурхливо розмножуються напівстовбурові (амплифицируют) клітини кишкового епітелію накопичують необходімийдля розвитку пухлин набір мутацій швидше, ніж повільно размножающіесяклеткі.

Виникнення пухлин при дисфункції MSH2, MLH1, MSH3 або PMS2связано, очевидно, з підвищеною вірогідністю мутацій в протоонкогенахі пухлинних супрессорах. Дійсно, при мутаціях гена MSH2ілі MLH1 частота точкових мутацій у всіх локусах увелічіваетсяна 1-2 порядки, а в спадкових колоректальних раках, як правило, виявляються точкові мутації в генах b-Катенін, АРС, TbR-II, Smad2, Smad4 і т.д ., які, мабуть, і є прічінойразвітія новоутворень. Маркером інактивації будь-якого з геноврепараціі неспарених підстав є легко виявляється нестабільностьмікросателлітних послідовностей ДНК. Порушення функції геновMSH2, MLH1, MSH3, MSH6 і PMS2, що призводять до нестабільності мікросателітів, характерні і для деяких форм спорадичних (неспадкових) пухлин: вони виявляються в 13-15% пухлин товстої кишки, раку шлунка і ендометрія, але значно рідше (lt; 2%) в другіхновообразованіях.

Описані поодинокі випадки гермінальних мутацій обох алелей генаMLH1, які приводили до розвитку ще у внутрішньоутробному возрастелімфосарком, лейкозів і нейрофіброматозу. Це пояснюється відімотем, що при повній інактивації системи репарації помилок реплікацііДНК і бурхливому розмноженні в ембріогенезі клітин всіх тканин, необходімоедля утворення пухлини кількість мутацій встигає накопітьсяв якихось клітинах задовго до народження, тоді як при гетерозіготнихмутаціях темп мутації нижче і накопичення мутацій до крітіческогоуровня триває в інтенсивно розмножуються клітинах взрослогоорганізма. З цієї точки зору поки незрозуміло, чому у мишейкак з гетерозиготних, так і з гомозиготною нокаутом гена MSH2ілі гена MLH1, також розвиваються лімфоми і саркоми, а не опухолікішечніка. (Втім, слід зауважити, що миші сильно отлічаютсяот людини і по типу спонтанно розвиваються пухлин: у человекабольшую частина новоутворень представляють різні форми раку, що виникають з епітеліоцитів, тоді як у мишей такі опухолідостаточно рідкісні, а виникають, як правило, лімфоми та саркоми). природу таких відмінностей ще належить з`ясувати.

3.11.4.Компоненти системи ексцизійної репарації ДНК і пігментнаяксеродерма

Система ексцизійної репарації дізнається і виправляє зшивання підстав (тимінових димери і ін.), Що утворюються, наприклад, після УФ-облученіяілі оксидативного стресу. Вона включає безліч компонентов.Распознаваніе тимінових димарів здійснюється білковим комплексомXPC-hHR23, який викликає рекрутування до місця поврежденіяфактора TFIIH - складного білкового комплексу, що складається з 9суб`едініц і володіє різними активностями, в тому числі хеліказнойі транскрипционной. Залучений фактор TFIIH каталізує раскритіеповрежденного ділянки ДНК і сприяє збірці репараціонногокомплекса. Потім до дефектного ділянки послідовно рекрутіруютсябелкі XPG, XPA, комплекс RPA і, нарешті, білки XPF-ERCC1, являющіесяендонуклеазамі. Саме вони і здійснюють ексцизії поврежденногоучастка ДНК (зазвичай вирізається 24-32 нуклеотиду) і ініцііруютзастройку проломи по неушкодженою матриці і відновлення нормальнойструктури ДНК.

Гермінальних гетерозиготні мутації компонентів системи ексцізіоннойрепараціі, зокрема генів XPA, XPB, XPC, XPD, XPF, XPG, ведутк виникнення пігментного ксеродерма - спадкового захворювання, що характеризується підвищеною чутливістю до ультрафіолетовомуоблученію і розвитком множинних пухлин шкіри на місцях, подвергающіхсясолнечному опроміненню. Цікаво, що, незважаючи на участь ексцізіоннойрепараціі у виправленні дефектів, викликаних не тільки УФ-опроміненням, але і мутагенами / канцерогенами, частота виникнення інших формопухолей при пігментного ксеродерма майже не збільшується. Прицьому у трансгенних мишей з аналогічними дефектами системи ексцізіоннойрепараціі відзначається підвищення частоти індукції новообразованійхіміческімі канцерогенами. Переважне виникнення у паціентовс пігментного ксеродермою виключно пухлин шкіри може указиватьна незначну роль хімічних чинників, що забруднюють окружающуюсреду, в розвитку пухлин внутрішніх органів у людини.

висновок

До теперішнього часу ідентифіковано кілька десятків генів, інактивація яких призводить до розвитку новоутворень. Большінствоіз них, регулюючи клітинний цикл, апоптоз або репарацію ДНК, предотвращаютнакопленіе в організмі клітин з генетичними і деякими другіміаномаліямі. Виявлено пухлинні супресори і з іншими функціями, зокрема, контролюючі морфогенетические реакції клітини іангіогенез. Виявлені гени далеко не вичерпують список существующіхопухолевих супресорів. Уже зараз в хромосомах людини картірованоболее сотні ділянок, закономірно делетірующіхся при разлічнихновообразованіях і, отже, містять потенційні опухолевиесупрессори. Їх ідентифікація, ймовірно, призведе до обнаруженіюі інших шляхів придушення пухлинного росту. У найближчому будущемможно очікувати також успіхів у прикладному використанні знанійоб пухлинних супрессорах. Тут слід сподіватися, по-перше, на розробку високоточних методів діагностики наследственнихсіндромов, що привертають до розвитку новоутворень, а по-друге, на створення принципово нових методів терапії злоякіснихновоутворень, заснованих на модифікації сигнальних шляхів, контроліруемихопухолевимі супрессорами.

РЕКОМЕНДОВАНА ЛІТЕРАТУРА

1. Копнін Б.П. Мішені дії онкогенів і пухлинних супресорів: ключ до розуміння базових механізмів канцерогенезу. Біохімія, 2000,65, 5-33.

2. Чумаков П.М. Функція гена р53: вибір між життям і смертью.Біохімія, 2000., 65, 34-47.

3. The Genetic Basis of Human Cancer. Eds Vogelstein B., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998..

4. Gray, J. W. & Collins, C. Genome changes and gene expressionin human solid tumors. Carcinogenesis, 2000., 21, 443-452.

5. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell, 2000,100, 57-70.

6. Levine A. J. The tumour suppressor genes. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62, 623-651.

7. Weinberg R.A. The molecular basis of oncogenes and tumor suppressorgenes. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995, 758, 331-338.

8. Hooper M.L. Tumour suppressor gene mutations in humans andmice: parallels and contrasts. EMBO J., 1998, 17, 6783-6789.

9. Ghebranious N., Donehower L.A. Mouse models in tumor suppression.Oncogene, 1998, 17, 3385-3400.

10. Knudson, A. G. Mutation and cancer: statistical study ofretinoblastoma. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1971, 68, 820-823.

11. Grana X., Garriga J., Mayol X. Role of the retinoblastomaprotein family, pRb, p107 and p130 in the negative control ofcell growth. Oncogene, 1998, 17, 3365-3383.

12. Lipinski M.M., Jacks T. The retinoblastoma gene family indifferentiation and development. Oncogene, 1999, 18, 7873-7882.

13. Harbour J.W., Dean D.C. The Rb / E2F pathway: expanding rolesand emerging paradigms. Genes Dev., 2000., 14, 2393-2409.

14. Paggi M.G., Giordano A. Who is the boss in the retinoblastomafamily? The point of view of Rb2 / p130, the little brother. CancerRes., 2001., 61, 4651-4654.

15. Vogelstein B., Lane D., Levine A. Surfing the p53 network.Nature, 2000., 408, 307-310.

16. Levine A.J. p53, the celular gatekeeper for growth and division.Cell, 1997, 88, p.323 - 331.

17. Woods, D. B. & Vousden, K. H. Regulation of p53 function.Exp. Cell Res., 2001., 264, 56-66.

18. Prives, C. and Hall, P.A. The p53 pathway. J. Path., 1999,187, 112-126.

19. Sionov R.V., Haupt, Y. The cellular response to p53: thedecision between life and death. Oncogene, 1999, 18, 6145 - 6157.

20. Yang A, McKeon F. p63 and p73: p53 mimics, menaces and more.Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000., 1, 199-207.

21. Sherr C. J. & Weber, J. D. The ARF / p53 pathway. Curr.Opin. Genet. Dev., 2000., 10, 94-99.

22. Ruas M., Peters G. The p16INK4a / CDKN2A tumor suppressor andits relatives. Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1378, F115-F177.

23. Sherr C. J. Parsing Ink4a / Arf: "pure" p16-nullmice. Cell, 2001., 106, 531-534.

24. Maehama, T. & Dixon, J. E. PTEN: a tumour suppressorthat functions as a phospholipid phosphatase. Trends Cell Biol., 1999, 9, 125-128.

25. Bonneau, D. & Longy, M. Mutations of the human PTEN gene.Hum. Mutat., 2000., 16, 109-122.

26. Polakis P. The adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor.Biochim.Biophys. Acta, 1997, 1332, F127-F147.

27. Polakis P. The oncogenic activation of b-catenin. Curr. Opin.Genet. Dev., 1999, 9, 15-21.

28. Polakis P. Wnt Signaling and cancer. Genes Dev., 2000., 14,1837-1851.

29. Polakis P. More than one way to skin a catenin. Cell, 2001,105, 563-566.

30. Taipale J., Beachy P.A. The Hedgehog and Wnt signaling pathwaysin cancer. Nature, 2001., 411, 3503-354.

31. Bienz M., Clevers H. Linking colorectal cancer to Wnt signaling.Cell, 2000., 103, 311-320.

32. Massague J., Blain S.W., Lo R.S. TGFb signaling in growthcontrol, cancer, and heritable disorders. Cell, 2000., 103, 295-309.

33. Massague J. How cells read TGF-? signals. Nature Rev. Mol.Cell Biol., 2000., 1, 169-178.

34. Blagosklonny M.V. Do VHL and HIF-1 mirror p53 and Mdm-2? Degradation-transactivation loops of oncoproteins and tumor suppressors.Oncogene, 2001., 20, 395-398.

35. Gutmann D.H., Hirbe A.C., Haipek C.A. Functiomal analysisof neurofibromatosis 2 (NF2) missense mutations. Hum. Mol.Genet., 2001., 10, 1519-1529.

36. Kinzler, K. W. & Vogelstein, B. Gatekeepers and caretakers.Nature 386, 1997, 761-763.

37. Zhou B.-B.S., Elledge S.J. The DNA damage response: puttingcheckpoints in perspective. Nature, 2000., 408, 433-439.

38. Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Genetic instabilitiesin human cancers. Nature, 1998, 396, 643-649.

39. Ponder B.A.J. Cancer genetics. Nature, 2001., 411, 336-341.

40. Shiloh, Y. Ataxia-telangiectasia and the Nijmegen breakagesyndrome: related disorders but genes apart. Annu. Rev. Genet., 1997, 31, 635-662.

41. Kastan M.B., Lim D.S. The many substrates and functions ofATM. Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2000., 1, 179-186.

42. Walworth N.C. Cell-cycle checkpoint kinases: checking inon the cell cycle. Curr. Opin. Cell Biol., 2000., 12, 697-704.

43. Welsh P.A., King M.-C. BRCA1 and BRCA2 and the genetics ofbreast and ovarian cancer. Hum. Mol.Genet., 2001., 10, 705-713.

44. Zheng L., Li S., Boyer T.G., Lee W.-H. Lessons learned fromBRCA1 and BRCA2. Oncogene, 2000., 19, 6159-6175.

45. Wang Q., Zhang H., Fishel R., Greene M.I. BRCA1 and cellsignaling. Oncogene, 2000., 19, 6152-6158.

46. Kolodner R.D., Marsischky G.T. Eukaryotic DNA mismatch repair.Curr. Opin.Genet. Dev., 1999, 9: 89-96.

47. de Laat W.L., Jaspers N.G.J., Hoeijmakers J.H.J. Molecularmechanism of nucleotide excision repair. Gen. Dev., 1999, 13,768-785.

48. Lehman A.R. The xeroderma pigmentosum group D (XPD) gene: one gene, two functions, three diseases. Gen. Dev., 2001., 15,15-23.