Генетика раку

• Клітинний цикл і його регуляція.
• Онкогени і гени-супресори пухлинного росту.

Клітинний цикл і його регуляція

Всі злоякісні пухлини розвиваються в результаті мутації генів, що регулюють ріст клітин. Ділення ракових клітин багато в чому нагадує поділ нормальних клітин, але в ракових клітинах часто втрачені механізми регуляції клітинного циклу.

Клітинний цикл в нормі включає дві фази.

• S-фаза: відбувається реплікація ДНК тривалість S-фази приблизно 8 год.
• М-фаза (мітоз): в результаті поділу клітини утворюються дві дочерніе- тривалість цієї фази - приблизно 1 ч.

Ці дві фази відокремлюються двома іншими фазами, протягом яких не відбувається ні синтезу ДНК, ні поділу клітин.

• G1: між М- і S-фазой- тривалість варіабельна.
• G2: між S- і М-фазою.

Відео: Як вилікувати Рак 4-го ступеня?

Клітини можуть перейти в стан спокою і не ділитися, вони виходять з клітинного циклу у фазі G1 і переходять у фазу GO.

Багато молекули, які беруть участь в здійсненні клітинного циклу і його регуляції, вже встановлені. Одна з таких груп білкових молекул, що грають важливу роль, - цикліни. Вони спонукають клітину до поділу шляхом активації циклин-залежних кіназ (ЦЗК).

Регуляція клітинного циклу

Завдяки регуляції клітинного циклу в нормі здійснюється точний контроль за дуплікацією ДНК і подальшим поділом клітини і попереджується втрата генетичної інформації. Клітинний цикл має ряд контрольних точок, що грають важливу роль в захисті нормального генома від пошкодження.

Регуляція клітинного циклу має істотне значення для збереження цілісності нормальних генів.

Перехід G1-S

Перехід з G1-фази в S-фазу знаходиться під жорстким контролем, здійснюваним з урахуванням таких факторів, як розмір клітини, її метаболічна активність, доступність факторів росту і цілісність ДНК. Найбільш важлива контрольна точка в клітинному циклі - точка рестрикції, вона безпосередньо передує вступу в S-фазу. Проходження через цю точку регулюється низкою чинників зростання і важливих генів, включаючи р53.

• Ген р53 відіграє ключову роль у підтримці стабільності генома. Розподіл нормальної клітини з пошкодженої ДНК зупиняється в G1-фазі або під контролем гена р53 запускається механізм запрограмованої загибелі клітини (апоптоз). Цей ген у хворих на рак найбільш часто піддається мутаціям, і це не дивно, так як втрата контролю над стабільністю генома - основна особливість раку.
• Ген р53 регулює перехід з М1-фази в S-фазу.
• Ген р53 вважають «вартовим» генома.
• Ген р53- найбільш часто мутуючий ген при раку.

Клітинний цикл при раку

Ракові клітини характеризуються порушенням клітинного циклу і його регуляції.

Основні їх особливості такі:

• неконтрольована проліферація, яка не відповідає фізіологічним потребам;
• нормальна тривалість S- і М-фази;
• коротка G1-фаза;
• нездатність контрольних точок обірвати клітинний цикл;
• неможливість запустити запрограмовану смерть клітини при пошкодженні ДНК;
• нестабільність геному і накопичення численних генних мутацій.

Онкогени і гени-супресори пухлинного росту

типи генів

У більшості випадків ракові клітини бувають моноклональними і походять з однієї клітини, в якій акумулювалось кілька генних мутацій, що призвели до неконтрольованої клітинної проліферації. В результаті генної мутації функції гена втрачаються (ген інактивується) або посилюється (активація гена).

Гени-супресори пухлинного росту. Функції цих генів при канцерогенезі втрачаються. Для того щоб це відбулося, необхідна інактивація обох копій гена, тобто мутація гена-супресора рецесивна.

онкогени. При раку функції цих генів посилюються. Протоонкогени - немутіровавшіе форми цих генів, в нормі що грають важливу роль в регуляції клітинної проліферації. Вони кодують молекули чинників зростання і їх рецептори, сигнальні молекули і фактори транскрипції. Мутації онкогенов бувають домінантними.

мутації ДНК

Мутації ДНК носять випадковий характер і в клітинах ссавців відбуваються часто (наприклад, в результаті впливу радіації і канцерогенних речовин, метаболічних порушень). Завдяки ефективним механізмам репарації в нормі лише одне з 1000 змін, що відбуваються в підставах ДНК, викликає мутацію.

Розрізняють такі типи мутацій:

• точкові (заміна однієї пари основ у молекулі ДНК на іншу);
• транслокации (перестановки генів внаслідок розриву молекули ДНК і її повторного з`єднання);
• ампліфікація гена (поява численних копій гена);
• делеции (втрата генетичного матеріалу - від одиночного підстави до цілого гена)

епігенетичні зміни

Гени-супресори пухлинного росту можуть инактивироваться також в результаті порушення експресії гена без будь-яких змін в послідовності в молекулі ДНК. Одним із прикладів такого механізму служить метилювання промоторной послідовності гена.

Багатостадійність пухлинної трансформації

Розвиток раку - багатостадійний процес, що характеризується накопиченням генетичних порушень. Особливо добре вивчені стадії розвитку раку товстої кишки. Одиночна мутація може стати причиною доброякісної клітинної проліферації (яка призводить, наприклад, до утворення поліпа або аденоми), що призводять до розвитку злоякісної пухлини. Мутації в генах, відповідальних за репарацію ДНК, прискорюють цей процес.