Статева детермінація (spy як фактор детермінації яєчка)

Цей ген був клонований, виділений і названий SRY. Sry (аналог гена SRY людини у мишей) експресується в статевих тяжах миші між 10,5 і 12,5 днями ембріонального розвитку, як раз до і під час диференціювання яєчок. Більш того, делеции або мутації гена SRY людини визначаються у 15-20% жінок з каріотипом 46, XY і з повною XY-дисгенезією гонад. Найбільш очевидне свідчення, що SRY - це фактор розвитку яєчок, це той факт, що у мишей трансфекція гена Sry в ембріони з генотипом 46, XX веде до утворення яєчок і чоловічий диференціювання у таких особин.
Ген SRY кодує ДНК-зв`язуючий білок, який містить 80-амінокислотний домен, подібний до тих, які були знайдені в групі білків високої рухливості (high mobility group - HMG). Цей домен зв`язується з ДНК в певній специфічній послідовності (А / ТАА-Саат). Він згинає ДНК і тим самим сприяє взаємодії між ДНК-зв`язуючими білками, що запускає транскрипцію нижележащей послідовності генів ( «даунстрім гени»). Механізм дії SRY і його нижчих мішеней не до кінця вивчений, але SOX9 - кандидат в даунстрім гени. На даний момент виявлено 4 основні клітинні функції протеїну SRY. Вони включають в себе індукцію диференціювання клітин Сертолі, міграцію клітин первинної нирки в статевий горбок, проліферацію клітин статевого горбка, освіту судинної мережі в гонадах за чоловічим типом із залученням великої кількості клітин ендотелію з мезонефроса. У мишей Sry сприяє прямого регулювання Sox9 і встановлює позитивний зворотний зв`язок, яка активує Fgf9 і пригнічує Wnt4, що послідовно сприяє утворенню яєчок. За відсутності гена Sry у мишей експресія Wnt4 призводить до зменшення експресії Sox9 і Fgf9, що призводить до утворення яєчників. До теперішнього часу не описано мутацій FGF9 у людини, таким чином, його роль у формуванні яєчок у людини ще потрібно буде з`ясувати. Більшість мутацій, до теперішнього часу описаних у жінок з каріотипом 46, XY з дисгенезією гонад, являють собою порушення в нуклеотидної послідовності гена SRY, що кодує ДНК-зв`язує область (бокс HMG) протеїну SRY. Однак мутації, які впливають на вигини ДНК і на транспортування молекул з ядра, також тягнуть за собою порушення в розвитку яєчок.
Виявлено й інші гени, що відповідають за диференціювання яєчок людини. Гетерозиготні мутації і делеції в гені пухлини Вільмса (WT1), локалізовані в регіоні 11р13, можуть призвести не тільки до формування пухлини Вільмса, але і до вроджених урогенітальним аномалій. Відключення гена Wt1 у мишей призводить до апоптозу бластеми первинної нирки, що веде до відсутності нирок і гонад. Таким чином, WT1 - регулятор транскрипції, який впливає на бластів первинної нирки на ранніх стадіях розвитку урогенітального тракту. Гетерозиготні мутації людини ведуть до синдромів Дениса-Драша і Фрейзера, тоді як протяжна делеція гена і суміжній ДНК веде до утворення пухлини Вільмса, анірідія, генітальним порушень, розумової ретардації - синдром WAGR.
Фактор стероидогенеза-1 (SF-1) - ядерний рецептор, пов`язаний з регуляцією транскрипції багатьох генів, включаючи каталізатори стероидогенеза гени Р450. Нещодавно І.М. Крилова і співавт. опублікували дані, що фосфоліпіди можуть бути лигандами між SF-1 і ядерними рецепторами органів-мішеней і регулювати їх активність. SF-1 виробляється як в чоловічому, так і в жіночому статевих горбках, а також в тканинах, відповідальних за стероидогенез, де цей фактор необхідний для синтезу тестостерону. Вироблення SF-1 відбувається і в клітинах Сертолі, де цей фактор регулює ген антімюллерова гормону (АМГ). SF-1 кодується геном ссавців, гомологічним гену дрозофіли Ftz-f1. Гомозиготное випадання гена, що кодує Sf-1 у мишей, призводить до апоптозу клітин статевого тяжа, який дає початок наднирковим і гонадам, в результаті цього порушується морфогенез гонад і надниркових залоз як у жіночих, так і у чоловічих особин. Таким чином, цей ген грає вирішальну роль у формуванні стероїд-секретирующих органів (таких як надниркові залози, яєчка і яєчники). WT1 і SF-1 активні на ранніх етапах розвитку статевого горбка і детермінації як яєчників, так і яєчок. Як гетерозиготні, так і гомозиготні мутації SF-1 у людей призводять до формування жіночого фенотипу в осіб з каріотипом 46, XY, що супроводжується надниркової недостатністю і дисгенезією гонад. Описано гетерозиготні нонсенс-мутації SF-1 у осіб з жіночим фенотипом, генотипом 46, XY, дисгенезією гонад і нормальною функцією надниркових залоз. Таким чином, для всіх генів, що беруть участь в статевий диференціювання, принципово важливим для формування фенотипу є кількість повторів генів в клітці (dosage gene).
Дисгенезії гонад у осіб з генотипом XY з розвитком жіночого фенотипу при відсутності ураження SRY-функції була виявлена у людей з подвоєнням Xp21, цей локус містить ген DAX1 на Х-хромосомі. Мутація або делеція DAX1, який кодує фактор транскрипції, призводить до Х-зчепленої вродженої гіпоплазії наднирників і гіпогонадотропного гіпогонадизму у осіб чоловічої статі з генотипом 46, XY. Делеция або мутація гена DAX1 не приводить до порушення диференціювання яєчок у людей. Подібним чином подвоєння гена DAX1, схоже, не зачіпає морфогенез і функцію яєчників у жінок з каріотипом 46, XX. У мишей з генотипом 46, XY (гомологічні миші) подвоєння або делеція гена Dax1 призводить до зміни статевої диференціювання. Це відбувається в результаті зниження активності Sry, частково в результаті дезактивації SOX9 в попередниках клітин Сертолі. Таким чином, в мишачої моделі кількість Dax1 грає вирішальну роль в розвитку яєчників.
Ген DHH (дослівний переклад «ефіопський їжак») кодує сигнальні молекули, які знаходяться на хромосомі 12q13.1 у людини. Гомологічний ген у мишей (Dhh) починає експресуватися в попередниках клітин Сертолі незабаром після експресії Sry в клітинах Лейдіга. Dhh є важливим геном для розвитку і роботи яєчок у ссавців. В одному дослідженні було виявлено, що у 3 з 6 пацієнтів з каріотипом 46, XY, дисгенезією гонад і нормальної експресією SRY була гомозиготна мутація гена DHH.

{Module дірект4}

Кампомеліческая дисплазія є варіантом дисплазії скелета, асоційованої з інверсією статі в результаті дисгенезії гонад у осіб з каріотипом 46, XY. Ген, відповідальний за кампомеліческую дисплазію (CMPD1), знаходиться на 17q24.3-q25.1. Мутація одного алелі гена SOX9, пов`язаного з SRY (названий SOX тому, що у нього є бокс HMG, який більш ніж на 60% гомологичен такого гена SRY), може призводити як до кампомеліческой дисплазії, так і до XY-дисгенезии гонад і інверсії статі . Подвоєння гена SOX9 як у людей, так і у мишей призводить до інверсії статі у індивідуумів з каріотипом XX. Можливо, що SOX9 є єдиним після SR Y геном, необхідним для нормального диференціювання чоловічої статі. У осіб XY з 9р- і 10q-делеціями виявляється повна або часткова відсутність яєчок, вольфових проток і зовнішніх статевих органів. Гапло-недостатність гена DMRT1 - гена, пов`язаного з «doublesex» у дрозофіли і «МаЬЗ» у нематод - буде нести відповідальність за аномалії в органогенезу яєчок у осіб з делеціями 9р. Описано понад 22 пацієнтів з каріотипом 46, XY і моносомією по 9р. У цих пацієнтів завжди є стигми синдрому 9р, такі як женскіе- або невизначені зовнішні статеві органи, наявність мюллерових структур поряд з ниткоподібними гонадами або дісгенетічнимі яєчками. Останні дані дозволяють припустити, що у жінок з каріотипом 46, XX і синдромом 9р функція яєчників може бути нормальною або порушеною. У цих пацієнтів на локусі 10q не було виявлено жодного гена, відповідального за реверсію статі.
Було описано, що у пацієнтів з подвоєнням 1р31-35 регіону, що включає дуплікацію гена WNT4, може формуватися жіночий фенотип при каріотипі XY. Передбачається, що розвиток яєчок порушується в результаті активації гена DAX1 шляхом подвоєння WNT4, який в свою чергу блокує активацію SF-1 і SOX9. На противагу цьому, дослідження активності Wnt4 (мишачий гомолог) на трансгенних мишах показали, що надмірна експресія цього гена асоціюється з пригніченням синтезу тестостерону і зменшенням кровопостачання яєчок, проте не призводить до реверсії статі, як це описано у людей. Більш того, у пацієнтів з 46, XY надлишкова експресія WNT4 клінічно проявляється гетерогенним фенотипом: від ізольованого крипторхізму до жіночих зовнішніх геніталій. Дослідження in vitro показали, що Wnt4 знижує стероидогенез, пригнічуючи SF-1 опосередковану транскрипцію. WNT4 експресується в яєчниках і визначається як важливий сигнал детермінації яєчників. Експресія Wnt4 в яєчниках попереджає міграцію стероїд (андроген) -продуцірующіх клітин всередину яєчників, стримує розвиток специфічних для яєчок кровоносних судин (целомічний посудину), дуже важлива для розвитку мюллерова протоки і збереження зародкових клітин. У самки миші з нульовою мутацією Wnt4 визначається недорозвинення Мюллерова проток і зародкових клітин, але відзначається розвиток вольфова протоки за рахунок секреції андрогенів стероїд-продукують клітинами яєчників. Wnt4 необхідний також для нормального розвитку нирки- миші з нульовими мутаціями Wnt4 вмирають невдовзі після народження від ниркової недостатності.
У літературі описано жінка з генотипом 46, XX і відсутністю структур, що розвиваються з Мюллерова протоки (атиповий синдром Майєра-Рокітанского-Кустера-Хаузера), у якій була мутація з втратою функції в гені WNT4. Її фенотип був схожий з описаним у мишей з мутацією Writ. У пацієнтки була одностороння агенезія нирки і ознаки гіперандрогенії, що виявляється вираженими акне, які потребують анти-андрогенної терапії. Ступінь розвитку вольфова протоку не визначалася. Однак обстеження великої когорти жінок з синдромом Майєра-Рокітанского не виявили мутації WNT4.
Все більше даних говорять про те, що безліч генів відповідальні за розвиток яічніков- яєчники не формуються шляхом «дефолту». Ген, що кодує фоллістатін, ймовірно, діє подібно з WNT4 в органогенезу яєчників. FoxL2 є передбачуваним фактором транскрипції, який у мишей в постнатальному періоді пригнічує експресію генів в яєчках, що відповідають за диференціювання за чоловічим типом. Мутації FoxL2 призводять до ХХ-трансформацій статі «безрогих козлів», а мутації FOXL2 у уражених жінок з каріотипом 46, XX призводять до порушення функції яєчників в поєднанні з Блефарофимоз або без нього.