Генні порушення розвитку гонад. Гени sry, wt1 і синдроми фрейзера і дені-дреш

ген SRY. Після опису синдрому Клайнфелтера (Чоловічий фенотип з каріотипом 47, XXY) і синдрому Шерешевського-Тернера (жіночий фенотип з каріотипом 45, X) стало ясно, що чоловіча диференціювання ембріонів ссавців залежить від наявності Y-хромосоми, а не від кількості Х-хромосом. Ген Y-хромосоми, відповідальний за статеве диференціювання за чоловічим типом, був названий TDF (тестікулодетермінірующій фактор), однак ідентифікувати його виявилося не так просто.

Через те що Х- і Y-хромосоми спаровуються і розщеплюються в процесі мейозу подібно аутосомам, було зроблено припущення, що у Х-і Y-хромосом існують аутосомоподобние регіони в дистальних відділах плечей, або псевдоаутосомние регіони, що забезпечують спаровування і розщеплення під час мейозу. Magenis і співавт. в 1982 р описали чоловіків з каріотипом 46, XX, у яких була транслокація регіону Yp в один з регіонів Хр, продемонструвавши таким чином один з механізмів первинного невідповідності статі.

наявність кон`югації і кросинговеру між псевдоаутосомнимі регіонами Yp ближче до центромере призводить до переносу TDF на Х-хромосому. Цей феномен сприяв створенню делеционного карт Y-хромосоми і виявлення гена SRY, який і виявився тим самим фактором TDF. Відкриття мутацій гена SRY при чистій дисгенезии гонад з каріотипом XY підтвердило роль SRY як гена-кандидата на TDF.

Ген WT1 синдроми Фрейзера і Дені-Дреш. Гени, що контролюють розвиток недиференційованих гонад на ранніх етапах, ідентифікувати виявилося ще важче. Ці гени, ймовірно, також беруть участь у формуванні нирок, із залученням декількох потенційних регуляторних механізмів. WT1, або ген пухлини Вільмса, - комплексний ген, експресується на ранніх стадіях формування проміжної мезодерми ще до розвитку урогенітальної системи. Його мутація може приводити до аномалій розвитку нирок і статевих органів.

синдром Фрейзера характеризується полосковіднимі гонадами, аномаліями розвитку нирок і нефротичним синдромом. Його причина - мутації гена WT1. Цей ген кодує ДНК-зв`язуючий фактор транскрипції, що має 24 ізоформи за рахунок альтернативного сплайсингу. Донорні сайти альтернативного сплайсингу на кінці 9-го екзонів забезпечують Інсерція (+) або делецию (-) трьох амінокислот - лізину, треоніну і серину (так звана KTS-послідовність) - між третім і четвертим «цинковими пальцями» фактора транскрипції. Хворі з каріотипом XY, які страждають синдромом Фрейзера, характеризуються втратою + КТS-ізоформи WT1, що приводить до зниження утворення білка SRY в урогенітальної складці і невідповідності статі генотипу XY. Фенотип у таких хворих жіночий, з дисгенезією статевих залоз (полосковідние гонади), структур, подібних Мюллерова протоки, і нефропатією.

мутації гена WT1 також можуть призводити до розвитку синдромів WAGR і Дені-Дреш. Синдром WAGR включає пухлина Вільмса, анірідія, аномалії розвитку сечостатевих шляхів у вигляді крипторхізму і гипоспадии, розумову відсталість. Причина розвитку синдрому - делеція в регіоні 11р13 і гемізиготність по гену WT1.

при синдромі Дені-Дреш виявляють каріотип 46, XY зі зниженням утворення тестостерону і мюллерова ингибирующего фактора. При цьому відзначають інволюцію Мюллерова проток і часткове розвиток яєчок. Фенотип хворих чоловічої, проте часто зустрічають гипоспадию і крипторхізм, а також чоловічий псевдогермафродитизм. У хворих є + KTS, а мутації локалізуються за межами KTS-послідовності, мабуть, порушуючи розвиток гонад на більш пізніх стадіях, що обумовлює меншу вираженість патологічного фенотипу. При синдромі Дені-Дреш підвищений ризик розвитку пухлини Вільмса і нефропатії, що приводить до термінальної стадії хвороби нирок.

SF1 (Стероідогенних фактор) - ДНК-зв`язуючий фактор транскрипції типу «цинковий палець», який бере участь в стероїдогенезу. У процесі розвитку він експресується в надниркових залозах, статевих залозах і гіпофізі. Вважають, що він бере участь в зростанні та життєдіяльності недиференційованих гонад. Про мутації SF1 повідомляли при невідповідності статі генотипу 46, XX і надниркової недостатності, що розвивається незабаром після народження.