Спадкові причини алергій. Генетика атопий

існує спадкова схильність до атопічним захворювань. Однак при таких захворюваннях, як бронхіальна астма, дифузний нейродерміт і алергічний риніт, у розвитку яких взаємодіють спадкові і середовищні чинники, вкрай важко виділити роль певних генів. Клінічна картина при цих захворюваннях, цілком ймовірно, визначається складною взаємодією багатьох генетичних локусів, і характерна для будь-якої атопічний хвороби варіабельність фенотипу залежить від змін в кожному з цих локусів. Ситуація ще більш ускладнюється тим, що різні алергічні захворювання можуть мати одні й ті ж генетичні маркери. Наприклад, Атопія часто виявляють щодо негайної реакції на внутрішньошкірне введення алергенів і підвищеному рівню IgE в крові, тоді як бронхіальна астма характеризується підвищеною реактивністю дихальних шляхів.

В основі алергічних захворювань лежать зміни принаймні двох груп генів. Одні з них контролюють системні прояви атопії, загальні для різних алергічних захворювань (наприклад, підвищення синтезу IgE і еозинофілію), а інші визначають місцеві запальні реакції в окремих органах-мішенях (наприклад, в шкірі при дифузному нейродерміті або в легенях при бронхіальній астмі). Дослідження генома хворих дифузним нейродермітом виявили асоціацію цього захворювання зі зміною в хромосомах lq21,3q21, 17q25 і 20р. Ці ділянки тісно пов`язані з відомими локусами псоріазу. Локус lq21 містить кластер генів, що впливають на диференціювання епідермісу.

Головні підходи до виявлення генів, відповідальних за атопические хвороби, включають 1) ідентифікацію генів-кандидатів, засновану на пошуку поліморфізмів, здатних змінювати функцію або експресію відомих генів, продукти яких беруть участь в патогенезі атопії або воспаленія- 2) позиційне клонування специфічних областей хромосоми, асоційованих з успадкуванням хвороби. Фізичне картування цих областей дозволяє ідентифікувати локалізовані в них гени. Потім гени-кандидати досліджують на предмет наявності мутацій або специфічних поліморфізмів. Відомо кілька генів-кандидатів, асоційованих з атопическими хворобами. Зчеплення і значну асоціацію з атопічний захворюваннями виявляють окремі алелі генів на хромосомах 5, 6, 11, 12 і 14.

Відео: Чи передається алергія у спадок?

хромосома 5. Сегмент 5q23-35 містить кілька генів, можливо, причетних до патогенезу алергічних захворювань. До них відносяться тени, що кодують цитокіни Тh2-клітин (ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-9, ІЛ-13 і ГМ-КСФ). В якості кандидата особливо ретельно досліджено ген ІЛ-4. Заміна цитозину на тимидин в положенні 589 промоторной області гена ІЛ-4 призводить до появи незвичайного сайту зв`язування фактора транскрипції NF-AT (ядерний фактор активованих Т-клітин), підвищенню спорідненості його зв`язування, посилення транскрипції гена ІЛ-4 і зростанню продукції IgE. Це узгоджується з важливою роллю ІЛ-4 в розвитку Тh2-клітин і перемиканні синтезу класів імуноглобулінів на синтез IgE. До іншим генам цієї хромосоми, здатним впливати на розвиток алергічних реакцій, відносяться гени синтази лейкотриена С4, гени рецептора М-ГСФ, глюкокортикоидного рецептора і b2-адренорецептори.

хромосома 6. На цій хромосомі розташовані гени, що кодують HLA I і II класів, які регулюють специфічність і інтенсивність імунної відповіді на специфічні алергени. Тут локалізовані і гени, які відіграють центральну роль в процесі розпізнавання та подання антигенів, в тому числі гени транспортерів, що беруть участь в обробці антигенів (ТАР). Реакції IgE на специфічні алергени (такі, як антиген амброзії Amb a V і алерген пилового кліща Der p 1) зчеплені з певними локусами HLA класу II. На хромосомі 6 знаходиться і ген ФНО-а - головного цитокина, який бере участь у залученні клітин у вогнище запалення. Знайдена асоціація поліморфізмів гена ФНП-а з бронхіальною астмою.

хромосома 11. Поруч досліджень доведено зв`язок атопії з сегментом Hql3. Як розташованого тут гена-кандидата розглядається ген, що кодує | 3-субодиницю високоафінного рецептора IgE (FceRI-b), яка прискорює проведення внутрішньоклітинного сигналу від цього рецептора. Виявлена асоціація декількох генетичних варіантів FceRI-b з бронхіальною астмою, підвищеною реактивністю бронхів і дифузним нейродермітом.

хромосома 12. Бронхіальна астма та інші атопические захворювання пов`язані і з особливостями хромосоми 12. На її довгому плечі локалізується ряд генів-кандидатів - ІФН-у, NO-синтази, ФСК, STAT-6, ІФР-1 і b-субодиниці ядерного фактора-Y. ІФН-у сприяє розвитку Тh1-клітин і пригнічує функцію Тh2-клітин STAT-6 активується ІЛ-4 і бере участь в індукції перемикання синтезу імуноглобулінів на синтез IgE і диференціювання Тh2-клітин, а ФСК підтримує проліферацію і диференціювання стовбурових клітин.

інші хромосоми. На хромосомі 14 локалізовано ген ос-ланцюга TCR, яка відіграє важливу роль в розпізнаванні алергенів. Виявлена виражена асоціація реакцій IgE на ряд алергенів і загального рівня IgE в сироватці крові з деякими ос-ізотипів TCR, яка свідчить про роль цього гена в модифікації специфічних реакцій IgE. Знайдена також зв`язок між атопією і підсилює функцію поліморфізмом гена а-субодиниці рецептора ІЛ-4, який розташований на хромосомі 16. Є дані і про зв`язок бронхіальної астми з сегментами 17р12-qll.2, де локалізовані гени, що кодують хемокіни RANTES і еотаксін, яким належить основна роль в залученні еозинофілів в дихальні шляхи при бронхіальній астмі.

гени можуть впливати на перебіг алергічних захворювань і іншими шляхами, визначаючи, наприклад, ефективність лікування кортикостероїдами, b2-адреноміметиками і засобами, що змінюють метаболізм лейкотрієнів. За деякими даними, присутність глутамату в положенні 27 b2-адренорецептори асоційоване з меншою реактивністю дихальних шляхів при бронхіальній астмі. Присутність гліцину в положенні 16 цього рецептора асоційоване з нічним падінням ОФВ1. Поліморфізм промотора гена 5-ліпоксигенази позначається на синтезі лейкотрієнів. Нарешті, поліморфізм промотора гена ІЛ-4 з прискоренням його транскрипції асоційований з резистентністю до кортикостероїдів і тяжким перебігом бронхіальної астми. У зв`язку з цим слід зазначити, що спільна дія ІЛ-2 та ІЛ-4 надає Т-лімфоцитам резистентність до кортикостероїдів.