Онкологія-

Б.П.Копнін

Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru

01 02
1.1. Характерні ознаки пухлинної клітини

Злоякісні новоутворення виникають в результаті неограніченнойпроліфераціі клітинного клону, що виходить за межі собственнойткані і здатного до зростання на територіях інших тканин. При етомв силу високої генетичної мінливості і селекції, проісходящейпод тиском з боку організму, в популяції клітин такогоклона постійно виникають і відбираються все більш і більш автономниеі агресивні субклони, що описується терміном пухлинна прогрессія.В результаті досить тривалої еволюції неопластического клонаформіруется пухлина, здатна вбити організм. Останнім десятілетіебил досягнуто значного прогресу як в ідентифікації генів, порушення функції яких ведуть до розвитку новоутворень, таки в з`ясуванні ролі білкових продуктів таких генів в фізіологііклеткі. Все це дозволило виділити ряд найважливіших властивостей, пріобретеніекоторих зумовлює здатність клітини утворювати злокачественнуюопухоль (Рис.1).

brgt; Найважливіші властивості неопластической клітини, придбані в ходеопухолевой прогресії і забезпечують злоякісний ріст. (Об`ясненіяв тексті).
По-перше, це знижена потреба в зовнішніх сигналах дляініціаціі і підтримки клітинної проліферації - так називаемаясамодостаточность в проліферативних сигналах. Дане положеніеможет бути проілюстровано двома прикладами (Рис. 2). При культівірованііin vitro більшість типів нормальних клітин розмножується лішьпрі умови, якщо живильне середовище містить 10-20% сироватки, тобто. при досить значному вмісті в ній різних ростовихфакторов (Рис. 2А). Зв`язування ростових факторів зі своїми рецептораміініціірует передачу сигналів усередині клітини, що приводить до реплікацііДНК і поділу клітини. Виявилося, що багато типів пухлинних клетокспособни розмножуватися в середовищі з 1% і навіть 0,1% сироватки, т.е.прі змісті ростових факторів у десятки і сотні разів меншому, ніж необхідно для стимуляції розмноження нормальних клітин. Такаяпоніженная потреба в розчинних ростових факторах достігаетсяізмененіямі в системах внутрішньоклітинної сигналізації, які лібовизивают секрецію необхідних чинників зростання самими трансформірованниміклеткамі, або різко збільшують кількість рецепторів для необходімихфакторов зростання, або запускають у відсутності ростового факторакаскад подій, аналогічний тому, який в нормі ініцііруетсясвязиваніем ростового фактора зі своїм рецептором .

Іншим прикладом зниженою потреби неопластических клетокво зовнішніх проліферативних сигналах є їх так називаемаянезавісімость від субстрату (anchorage-independence) - Рис. 2Б.Большінство типів нормальних клітин здатні розмножуватися лішьпрі умови їх прикріплення до певного позаклітинного матріксу.Напрімер, фібробласти починають ділитися при взаємодії з фібронектіном.В іншому випадку проліферативний стимул, що виходить від растворімихростових факторів, не викликає повноцінного каскаду передачі внутріклеточнихсігналов, необхідного для стимуляції розмноження клітин . Многіетіпи пухлинних клітин, на відміну від їх нормальних попередників, здатні пролиферировать, не прикріплений до субстрату, наприклад, в напіврідкої середовищі. Ці два приклади показують, що неопластіческіеклеткі набувають здатність генерувати в собі проліфератівниесігнали, в нормі що виходять від зовнішніх стимулів.

Другим найважливішим придбаним властивістю неопластических клетокявляется їх знижена чутливість до зростання-ингибирующим сігналам.Как відомо, в організмі існує безліч антіпроліфератівнихсігналов, що підтримують певну кількість клітин в кожній ізтканей. Такі сигнали генеруються як секретується растворімиміфакторамі (цитокінами), так і взаємодіями клітин з внеклеточнимматріксом і один з одним. Класичним прикладом тут являетсятак зване контактне гальмування розмноження клітин в культурахin vitro. (Рис. 2В).

Нормальні клітини, наприклад фібробласти, розмножуються до техпор, поки не виникне щільний моношар і не встановляться межклеточниеконтакти. На відміну від цього, трансформовані клітини при вознікновеніімежклеточних контактів не зупиняють свою проліферацію, а продолжаютделіться, наповзає один на одного і утворювати вогнища многослойногороста.

А) Знижена залежність від факторів росту

Б) Здатність розмножуватися без прикріплення до позаклітинного матриксу

В) Відсутність контактного гальмування розмноження

Рис.2. Характерні ознаки неопластичних клітин in vitro (об`ясненіяв тексті)

Поряд з цим, пухлинні клітини, як правило, значно менеечувствітельни до дії зростання-інгібуючих цитокінів, факторовспеціфіческого і неспецифічного протипухлинного імунітету, а крім того, не зупиняють свою проліферацію при ДНК-повреждающіхвоздействіях або несприятливих умовах - нестачі пулу нуклеотидів, гіпоксії і т.д .

Ще одним дуже важливим властивістю пухлинних клітин є отсутствіереплікатівного старіння, або придбання безсмертя (імморталізаціі) .Як відомо, існує механізм, що обмежує число деленійбольшінства типів зрілих клітин людини. Так, в культурах человеческіхфібробластов in vitro після 60-80 поділів (так зване чіслоХейфліка) спостерігається незворотна зупинка розмноження клітин їх поступова загибель. Тим часом, щоб утворити з однойклеткі-родоначальниці спочатку пухлина, а потім і метастази, висловах жорсткого тиску з боку організму, коли многіеопухолевие клітини гинуть, може знадобитися більше чіслоделеній. І, дійсно, в пухлинних клітинах спостерігається нарушеніеработи такого "лічильно-обмежувального" механізму контроляреплікаціі.

Наступним важливим властивістю неопластичних клітин є ослабленіеіндукціі в них апоптозу. Апоптоз є активний механізмклеточного самогубства, що підтримує в організмі определенноечісло клітин і, крім того, захищає його від накопичення аномальнихклеточних варіантів. Він викликається як фізіологічними сигналами (зв`язуванням специфічних кілерних цитокінів зі своїми рецепторами), так і різними внутрішньоклітинними ушкодженнями або неблагопріятниміусловіямі, зокрема порушеннями структури ДНК, нестачею ростовихфакторов, гіпоксією і т.д. Відхід від апоптозу різко підвищує жізнеспособностьнеопластіческой клітини, робить її менш чутливою до факторампротівоопухолевого імунітету і терапевтичним впливам.

До найважливіших набутими властивостями пухлинних клітин прінадлежіті їх здатність стимулювати неоангіогенез, тобто форміроватьновие кровоносні і лімфатичні судини з ендотеліальних клетокпредсуществующіх оточуючих дрібних судин. Це необхідна условіедля подальшого зростання пухлинного вузлика, який досяг в діаметре2-4 мм. В іншому випадку клітини в центрі пухлини, не отримуючи кисень поживні речовини, будуть гинути.

Найважливішим властивістю пухлинних клітин є і зміни морфології руху клітин. В основі морфологічних порушень лежать взаімосвязанниемежду собою зміни цитоскелету, адгезійних взаімодействійклеток один з одним і з позаклітинним матриксом. Якщо коротко, онівиражаются в порушенні формування фокальних контактів і ухудшенііпрікрепленія клітин до позаклітинного матриксу, дезорганізації сістемиактінових микрофиламентов. Це призводить до змін актівностіпсевдоподій і рухливості. В цілому, спостерігається картина напомінаетізмененія, що виникають в нормальних клітинах при дії мотогеннихцітокінов - факторів, що стимулюють міграцію клітин. Однак такзваний локомоторним фенотип в неопластических клітинах, какправіло, сильно перебільшений, що дозволяє розрізняти по морфологііопухолевую клітку від рухомої нормальної клітини. Необходімоподчеркнуть, що саме ці порушення, разом з деякими другімісвойствамі, зокрема здатністю секретувати протеолітіческіеензіми, зумовлюють придбання неопластичними клеткамідвух властивостей, що лежать в основі злоякісного росту: способностьк інвазії, тобто проникненню в навколишні здорові тканини, і сопряженнуюс ній здатність до метастазування - утворення вторинних очаговопухолевого зростання. Метастазування - найбільш небезпечне проявленіеопухолевой прогресії, що є основною причиною смерті онкологіческіхбольних. Щоб дати метастаз клітина повинна придбати ряд властивостей: вміння проникати в глибину навколишніх нормальних тканин, в цьому числі в кровоносні або лімфатичні сосуди- здатність вижіватьпосле потрапляння в судини, а потім - виходити з них і размножатьсяв невластивому для даного типу клітин мікрооточенні, даваяновий вогнище пухлинного росту . Таким чином, здатність до метастазірованіюскладивается з комплексу більш простих ознак, таких як пріобретеніелокомоторного фенотипу, здатності стимулювати образованіенових кровоносних і лімфатичних судин, створюючи тим самимпуті евакуації пухлинних клітин з первинного вогнища, вознікновеніенезавісімості від субстрату, придушення апоптозу і т.д. Появленіекаждого з цих властивостей збільшує метастатичний потенціалклеткі.

Для багатьох пухлинних клітин характерні і порушення клеточнойдіфференціровкі, тобто утворення спеціалізованих типів клітин, що синтезують специфічні білки. Особливо яскраво це проявляетсяв гемобластозах, новоутвореннях з кровотворних тканин, при яких їх клітини виявляються як би замороженими на тій ілііной стадії дозрівання. Загальноприйнятим є уявлення, согласнокоторому менша зрілість лейкозних клітин є не следствіемдедіфференціровкі зрілих клітин, що зазнали неопластіческуютрансформацію, а відображає їх походження з незрілих клітин, в яких блоковані процеси подальшої диференціювання. Следуетзаметіть, однак, що це властивість не є універсальним: в багатьох типах пухлин спостерігається збереження здатності кдіфференціровке, причому на відміну від лейкозів дозрівання клетокне перешкоджає придбання злоякісного фенотипу. Прімераміетого можуть служити плоскоклітинний зроговілий рак шкіри і високодіфференцірованниеаденокарціноми товстої кишки, що відбуваються з незрілих клітин, які спочатку кілька разів діляться, а потім диференціюються (Рис. 3).

Походження з незрілих кліток не суперечить представленіюо тому, що пухлинні клітини в ході прогресії можуть претерпеватьопределенную дедіфференціровка, втрачаючи в першу чергу тедіфференціровочние білки, відсутність яких надає клітинам селектівниепреімущества (наприклад, рецептори стероїдних гормонів в ракахмолочной залози і т.д.).

Рис.3. Моделі, що пояснюють походження новоутворення з незрелихклеток певній стадії диференціювання, в яких або збережена (внизу зліва), або блокована (внизу праворуч) здатність до дальнейшемусозреванію.
І, нарешті, найважливішою ознакою неопластичних клітин являетсяіх генетична нестабільність. Очевидно, що канцерогенез - многоступенчатийпроцесс накопичення мутацій і інших генетичних змін, пріводящіхк порушень регуляції розмноження та міграції клітин, поніженіюіх чутливості до різних зростання-супрессірует сигналам, ослаблення індукції в них апоптозу, блокування диференціювання т.д. Імовірність виникнення в одній клітці декількох генетіческіхізмененій, які надають сукупність вищевказаних властивостей, резкоповишается при порушеннях роботи систем, що підтримують целостностьгенома. Тому мутації, що ведуть до генетичної нестабільності, також є невід`ємним етапом пухлинної прогресії. Генетіческаянестабільность неопластичних клітин базується на уменьшенііточності відтворення генетичного апарату, порушеннях механізмоврепараціі ДНК і зміни регуляції клітинного циклу в поврежденнихклетках. Це, разом з відходом від апоптозу, що дозволяє генетіческіізмененним клітинам виживати, робить популяції пухлинних клетоквисоко мінливими, створює основу для постійного вознікновеніяі відбору все більш і більш злоякісних варіантів. Таким чином, генетична нестабільність є двигуном неухильної опухолевойпрогрессіі.