Терапія-неалкогольний стеатогепатит

виділяють випадки первинногоі вторинного НАСГ. Первинний НАСГ наіболеечасто асоційований з ендогенними порушеннями ліпідного і углеводногообмена. Вторинний НАСГ індукується зовнішніми впливами і розвивається на результаті деяких метаболічних розладів, прийому рядамедікаментов, синдрому мальабсорбції (табл. 1).

Відзначено випадки розвитку НАСГ на тлі недостатності a₁-антитрипсина.

Приблизно у 42% пацієнтів не вдається виявити факторів ризику развітіязаболеванія. Досліджується роль спадкової предрасположенності.Среді пацієнтів з НАСГ частіше зустрічаються гетерозиготи по C282Y.

Гістологічні зміни в печінці

Об`єднують ознаки жирової дістрофіігепатоцітов, стеатонекроза і часточкової запалення. У більшостівипадків виявляється крупнокрапельне стеатоз, головним чином взоне 3 (центрілобулярно), що характеризується наявністю великих одіночнихліпідних крапель в цитоплазмі гепатоцитів із зсувом ядра до періферііклеткі.

Відео: Жировий гепатоз? Стеатогепатит? Лікування жирового гепатозу за методом Скачко (Україна) 067-9924062

При дрібнокрапельне стеатоз в гепатоцитах виявляється множествомелкіх ліпідних крапель, ядро розташовується в центрі клітини.

Стеатоз змішаного типу слід класифікувати як дрібнокрапельне, так як останній прогностично більш несприятливий.

Виявляються також гепатоцити в стані балонний дістрофіі.С різною частотою виявляються гіалінові тільця Меллорі, іхультраструктура схожа з такою при алкогольному гепатиті. Фокальниецентрілобулярние некрози частіше розвиваються при дрібнокрапельне стеатозе.Воспалітельний інфільтрат містить лімфоцити, мононуклеарні клітини, переважають нейтрофіли.

Фіброз характеризується раннім перицелюлярний і перівенулярнимраспространеніем в зоні 3. Переважання м`яко і помірно вираженнихфіброзних змін зафіксовано в 76-100% випадків-вираженних- у 15-50% пацієнтів. Цироз виявляється у 7-16% дорослих і не характерний для дитячого віку.

У ряді випадків НАСГ супроводжувався підвищеним накопиченням железав печінки, але його зміст не корелювало зі ступенем фібрознихізмененій або рисами, що характеризують агресивний перебіг хвороби.

патогенез

Попри всю різноманітність виделеннихетіологіческіх факторів НАСГ його патогенетичні механізми остаютсяплохо вивченими. Прийнято вважати, що стеатоз печінки являетсяступенью, що передує розвитку стеатогепатиту. Ряд ісследователейвиражает сумнів, що надмірне накопичення ліпідів як таковоеявляется причиною вторинного запалення. Аргументом є тотфакт, що вираженого стеатозу печінки далеко не завжди сопутствуютявленія гепатиту. Існує гіпотеза, згідно з якою воспалітельниеізмененія, індуковані невідомими стимулами, викликають дісфункціюгепатоцітов з розвитком жирової дистрофії. У протівоположностьетому, ряд робіт демонструє кореляцію між ступенем вираженностістеатоза і ступенем фіброзу печінки.

Накопичення жиру в тканини печінки (у гепатоцитах, а такжезвездчатих клітинах) може бути наслідком:

• підвищення надходження вільних жирних кислот (СЖК) в печінку;

• зниження швидкості b-окислення СЖК в мітохондріях печінки;

• підвищення синтезу жирних кислот в мітохондріях печінки;

• зниження синтезу або секреції ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ).

Можливі механізми розвитку стеатозу печінки та стеатогепатітана тлі тривалого тотального парентерального харчування:

• надмірно висока швидкість інфузії растворовглюкози (при перевищенні максимальної швидкості утилізації глюкози (4-5 г / кг) відбувається синтез жирів);

• надлишкове введення ліпідних емульсій (фагоцитоз ліпіднихкапель в печінці);

• харчування, незбалансоване по амінокислотам, жирами та вуглеводами (призводить до зростання внутрішньопечінкового синтезу ліпідів);

• дефіцит надходження карнітину, холіну, есенціальних жірнихкіслот, глутаміну;

• вплив токсичних метаболітів амінокислот і жовчних кислот;

• негативний вплив дисбалансу шлунково-кишкових гормонів.

Припускають, що незалежно від етіологічних чинників стеатозав основі розвитку запально-некротичних змін в печенілежат універсальні механізми. Будучи високореактогеннимі сполуками, СЖК є субстратом перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). ПОЛсопровождается набуханием мітохондрій, ламкістю лізосом, нарушеніемцелостності клітинних мембран. Продукти ПОЛ стимулюють колагеноутворення, також опосередковують освіту тілець Меллорі (відкладень перекрестносвязанних мономерів цитокератину).

Відомо, що в патогенезі алкогольного стеатогепатиту важнуюроль грає індукція цитохрому P450 2E1 в печінці. Збільшення потребленіякіслорода гепатоцитами супроводжується утворенням його актівнихрадікалов і посиленням реакцій ПОЛ. Встановлено, що при НАСГ такженаблюдается підвищена активність цитохрому P450 2E1 в печені.Ісходя з цього, ряд авторів вважає, що для ініціації некротіческіхпроцессов необхідною умовою є вплив, пріводящеек утворення активних форм кисню в мітохондріях.

Первинний НАСГ

Відео: Неалкогольна жирова хвороба печінки - Пальгова Л. К. 2015 рік

У пацієнтів з надлишковою масою тіла є болеевираженние запаси СЖК в організмі, і нерідко - підвищений содержаніеСЖК в плазмі крові. Крім того, для цієї категорії хворих достаточнохарактерна знижена чутливість периферичних рецепторовк інсуліну. Рівень інсуліну крові нерідко підвищений. Інсулін актівізіруетсінтез СЖК і тригліцеридів (ТГ), знижує швидкість b-окісленіяСЖК в печінці і секрецію ліпідів у кровотік. Таким чином, прісіндроме резистентності до інсуліну вміст жиру в печінці можетвозрастать.

вторинний НАСГ

Механізм розвитку стеатогепатиту як осложненіядлітельного тотального парентерального харчування залишається неізвестним.Вероятно, він носить мультифакторіальних характер.

при синдромі мальабсорбції патогенетичне значеннямають дефіцит надходження харчових чинників (метіоніну, холіну, необхідних для синтезу лецитину), а також швидке схуднення (повишеннаямобілізація СЖК з жирових депо).

Досліджено деякі механізми розвитку вторинного лекарственногоНАСГ. Як приклади можна навести такі.

В метаболізмі ацетилсаліцилової кислоти і вальпроату натріяучаствует коензим А - каталізатор b-окислення СЖК. При прімененііданних препаратів можливий розвиток "перераспределительного дефіциту" коензиму А.

Тетрациклін, крім переважного впливу на b-окислення ВЖК, порушує секрецію ТГ гепатоцитами.

Аміодарон не тільки пригнічує b-окислення в мітохондріях (приводитк накопичення субстратів ПОЛ), а й порушує процес перенесення електроновв дихального ланцюга, сприяючи формуванню активних форм кіслорода.Поетому гепатотоксичністю вплив аміодарону зазвичай не огранічіваетсястеатозом і виражається в розвитку НАСГ. Передбачається також, що аміодарон (його метаболіти?) І ко-тримоксазол пригнічують лізосомальнийкатаболізм фосфоліпідів, що призводить до розвитку фосфоліпідоз.

Естрогени викликають ультраструктурні зміни мітохондрій сподавленіем процесів b-окислення.

a-інтерферон блокує транскрипцію мітохондріальної ДНК.

Генетична схильність до розвитку НАСГ такжесвязана з накопиченням потенційно токсичних СЖК в цітоплазме.Врожденние дефекти b-окислення жирних кислот можуть бути обусловленинарушеніем захоплення карнітину гепатоцитами, "човникового механізму" переносу жирних кислот в мітохондрії (що протікає з участіемряда ферментів і карнітину), дисфункцією будь-якої ланки мультіферментногокомплекса b-окислення . Зміни структури мітохондріальної ДНКсопровождается пригніченням системи окисного фосфорілірованіяі відновлення необхідних для b-окислення NADH і FADH₂.У цих випадках розвиваються, як правило, поліорганні розлади.

Вроджені порушення синтезу сечовини супроводжуються накопленіемв печінки аміаку, пригнічувала b-окислення жирних кислот.

Існують патогенетичні паралелі з морфологічними особенностямістеатоза печінки (табл. 2).

клінічна картина

Більшість пацієнтів, страдающіхНАСГ (65-80%), - жінки, як правило, з надмірною масою тіла, на 10-40% перевищує ідеальну. Інсулінонезалежний цукровий діабетобнаружівается у 25-75% пацієнтів.

Середній вік хворих на момент діагностики НАСГ составляет50 років.

У більшості пацієнтів (48-100%) симптоми, характерниедля захворювань печінки, відсутні. У меншої частини, найчастіше у дітей, відзначаються невизначений дискомфорт вжівоте або тяжкість, ниючі болі в верхньому правому квадранті живота (іноді - що підсилюються при русі), виражений астенічний сіндром.Прі дрібнокрапельне стеатоз можливий розвиток епізодів геморагій, а також непритомності, гіпотензії, шоку (імовірно опосредованивліяніем вивільняється при запаленні фактора некрозу пухлини).

Пацієнти з раніше недіагностованим НАСГ нерідко обращаютсяк лікаря з приводу інших хворобливих станів, таких як ішеміческаяболезнь серця, артеріальна гіпертензія, гіпотиреоїдизм, холелітіаз ін., І при обстеженні у них виявляються відхилення печеночнихпроб. Діагностика первинного НАСГ вимагає виключення воздействіялекарств, що володіють здатністю індукувати вторинний НАСГ.

При огляді у 75% хворих з НАСГ виявляється гепатомегалія, край печінки рівний. Збільшення селезінки має місце приблизно 25% випадків. Жовтяниця, асцит, "печінкові знаки" виявляються редко.Індекс маси тіла є єдиним незалежним чинником дляоценкі ступеня жировій інфільтрації печінки.

лабораторні ознаки

Найбільш часто виявляється повишеніеактівності сироваткової АсАТ в 2-3 рази і АлАТ в 2-10 разів у порівнянніз нормою. Оцінка співвідношення АсАТ / АлАТ не дозволяє провестіразлічія між алкогольним гепатитом і НАСГ. Співвідношення АсАТ / АлАТ, що перевищує 3, виявляється приблизно у 32% пацієнтів з НАСГ, понад 1 - у 40% пацієнтів.

гипербилирубинемия (В межах 25-35 ммоль / л) має місце в 12-17% випадків, значно частіше рівень сивороточногобілірубіна зберігається в межах норми. активність щелочнойфосфатази помірно підвищена у 40-60% пацієнтів. Нарушеніебелковосінтетіческой функції печінки малохарактерні для НАСГ. Прімелкокапельном стеатоз може спостерігатися зниження протромбіновогоіндекса.

Зміни імунологічних показників, подібні до наблюдающімісяпрі аутоімунному гепатиті, досить часто виявляються пріпервічном НАСГ: гипергаммаглобулинемия - В 13-30% випадків, антитіла до ядерного антигену в титрі 1: 40-1: 320- у 40% хворих. Антитіла до гладкої мускулатури відсутні.

гіперліпідемія (Гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія) виявляється приблизно у 20% хворих. У групі пацієнтів з ізбиточноймассой тіла (150-300% від ідеальної), порушення ліпідного обміну (особливо - гіперліпідемія IV типу) виявляються більш ніж наполовину випадків, причому це поєднується з менш вираженими фіброзниміізмененіямі в печінці.

природний перебіг

Перебіг крупнокрапельна стеатозапечені з явищами стеатогепатит зазвичай відносно доброякісний.При дрібнокрапельне стеатоз темпи прогресування ураження печенівише, прогноз більш серйозний.

Можливість довготривалого спостереження пацієнтів з проведеніемсерій морфологічних досліджень печінки обмежена. Результатиряда досліджень подібного роду дуже варіабельні. Спонтанноеулучшеніе гістологічної картини печінки через 3,5 року наблюденіяотмечено у 3% хворих, прогресування запальних ізмененійі фіброзу печінки у 5-38%, декомпенсація печінкової функції развіласьу 0-2% пацієнтів. Прогресування до стадії цирозу печінки відмічені 0-15% випадків (для порівняння: при алкогольному гепатиті - у 38-50% пацієнтів за той же період).

У пацієнтів з НАСГ 5 і 10-річна виживаність склала 67і 59% відповідно (38 і 15% - для пацієнтів з алкогольним гепатитом).

Серед найбільш значущих чинників щодо передбачення ріскапрогрессірованія фіброзу печінки з виходом в цироз виділені:

• літній вік;

• огрядність;

• цукровий діабет;

• співвідношення активності АсАТ / АлАТ gt; 1.

Пацієнтам, які мають ці чинники ризику, найбільш целесообразнопроводіть біопсію печінки для оцінки активності процесу.

Підвищення насичення трансферину залізом позитивно корреліруетс виразністю фіброзних змін у печінці. У жінок степеньфіброза печінки на тлі НАСГ, як правило, більш виражена. Однакопрі стандартизації за віком, масі тіла, наявності діабету ісоотношенію активності АсАТ / АлАТ значимість показників обменажелеза і статі пацієнта в оцінці ризику розвитку цирротических ізмененійоказалась невисокою.

При поєднанні вірусного гепатиту С зі стеатозом печінки у паціентовс надмірною масою тіла темпи прогресування фіброзних ізмененійв печінки підвищені.

діагностика

Клініко-біохімічні маркери НАСГнедостаточно специфічні. Програма обстеження пацієнта направленана виключення інших захворювань печінки:

- Виключити вірусну інфекцію (досліджувати HBs-AG, HCV-AB);

- Виключити хвороба Коновалова-Вільсона (дослідити уровеньцерулоплазміна крові);

- Доцільно виключити вроджену недостатність a₁-антитрипсина;

- Виключити ідіопатичний (генетичний) гемохроматоз (ісследоватьобмен заліза, оцінити стан інших органів);

- Виключити аутоімунний гепатит (оцінити титри антінуклеарнихантітел, антитіл до гладкої мускулатури, доцільно ісследованіеантімітохондріальних антитіл і LKM-I).

Основою діагностики НАСГ є морфологічний ісследованіепечені. Однак без урахування даних анамнезу (виключення употребленіяпаціентом алкоголю в гепатотоксична дозі - більше 20 мл етанолав добу) за гістологічною картиною неможливо провести разлічіемежду алкогольним гепатитом і НАСГ.

Стійке дворазове підвищення трансаміназ в крові на тлі леченіябольного аміодароном вимагає проведення пункційної біопсііпечені.

При підвищенні активності сироваткових транс-аміназ у пацієнта, який отримує метотрексат, дозу препарату слід зменшити, з последующімвременним припиненням прийому, якщо рівень ферменту нормалізуется.Необходімо обговорити питання про біопсії печінки перед возобновленіемтерапіі.

лікування

Не розроблено строгих схем веденіяпаціентов з НАСГ. При виборі лікувального підходу враховується налічіефонових захворювань і станів, факторів ризику.

Відео: Жировий гепатоз? Лікування жирового гепатозу, стеатогепатита народними засобами: + 38-067-992-40-62

дієта

Поступове, помірне схуднення найбільш ефективно випадках розвитку НАСГ на тлі ожиріння та цукрового діабету ісопровождается позитивною динамікою клініко-лабораторних показників, зниженням індексу гістологічної активності. Різке похуданіеможет вести до погіршення перебігу хвороби.

Хірургічні методи і консервативна терапія

Як показали спеціальні дослідження, у паціентовс масою тіла 175% від ідеальної до проведення гастропластикиз приводу ожиріння НАСГ виявлявся в 73% випадків, через рік Післяоперац - в 40% випадків. Зменшувалася вираженість воспалітельнихізмененій в печінці.

Відео: стеатогепатит, жировий гепатоз. Лікування стеатогепатиту за методом Скачко (Україна) 044-3831920

Зниження маси тіла протягом року після операцій подобногорода спостерігається у 12-42% пацієнтів. Накладення ілеоеюнальногоанастомоза, незважаючи на що спостерігається зниження маси тіла, приводитк прогресуванню стеатозу і фіброзних змін у печінці.

В умовах прогресування печінкової недостатності можетпотребоваться проведення ортотопічної трансплантації печінки(ОТП). Можливі рецидиви стеатогепатит в алотрансплантатом (срокінаблюденій - 3 тижнів-24 міс), особливо при наявності факторів ріскаразвітія стеатозу печінки та стеатогепатиту. В цілому ОТП представляетсяеффектівним методом лікування печінкової недостатності при НАСГ, однак її віддалені результати вимагають уточнення.

Препарати, які нормалізують обмін ліпідів і володіють прямимцітопротекторним дією. дослідження ефекту клофибратапри НАСГ, що поєднується з гіпертригліцеридемією, встановило значітельноеулучшеніе показників ліпідного спектра крові. Однак вліяніяна протягом стеатогепатиту не відзначено.

Досліджується лікувальна ефективність препаратів урсодезоксіхолевойкіслоти (УДХК). Передбачається наявність у останньої захисну, мембраностабілізуючої дії. У пілотних дослідженнях прімененіеУДХК (в дозі 13-15 мг / кг / день) протягом 12 міс сопровождалосьзначітельним поліпшенням показників печінкових тестів, уменьшеніемявленій стеатозу печінки, без істотного зниження маси тіла.

Виходячи з патогенезу НАСГ, актуальним видається іспользованіепрепаратов, що містять "есенціальні" фосфоліпіди, які являютсяосновнимі елементами в структурі оболонки клітинних органел випікання надають нормалізує на метаболізм ліпідів, білкові на дезінтоксикаційну функцію печінки-відновлюють і сохраняютклеточную структуру печінки і фосфоліпідзалежні ензіматіческіесістеми. препарат Ессенціале Н представляє наілучшуюкомбінацію есенціальних фосфоліпідів для терапії НАСГ. Составпрепарата відповідає останнім тенденціям світової фармацевтики, що складається в максимальному поділі діючих засобів лекарственнихпрепаратов. Відсутність в Ессенціале Н вітамінів дає возможностьоказанія індивідуального фармацевтичного впливу.

призначення метронідазолу при наявності ілеоеюнальногоанастомоза з синдромом мальабсорбції та надлишкового бактеріальногороста призводить до зменшення вираженості стеатозу печінки. Значеніеетого препарату при первинному НАСГ не встановлено.

Обстеження великих груп пацієнтів з криптогенним ціррозомпечені, що включало оцінку супутніх захворювань і факторовріска, дозволило висунути припущення, що в багатьох випадках (до 60-80%) цироз печінки "неясної етіології" розвивається на фоненераспознанного НАСГ. Це особливо актуально для пацієнтів пожілоговозраста, які страждають на цукровий діабет II типу, жінок з ізбиточноймассой тіла. У той же час невиправдано відкидати вероятностьетого захворювання у осіб, які не мають очевидних факторів ризику развітіяНАСГ.

Список літератури Ви можете знайти на сайті https://rmj.ru

Комбінації "есенціальних" фосфоліпідів -

Ессенціале Н (Торгова назва)

(Aventis)

1. Шерлок Ш., Дулі Дж. Захворювання печінки та жовчних шляхів: Практіч.Рук .: Пер. з англ. / Под ред. З.Г. Апросіной, Н.А. Мухіна. М., ГЕОТАР Медицина, 1999 864.

2. Гастроентерологія (довідник) / Под ред. В.Т. Ивашкина, С.І.Рапопорта М.: Видавничий дім Російський лікар, 1998- 96.

3. Czaja A.J. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis afterliver transplantation. Liver Transpl. Surg. 1997 3: 185-6.

4. Paul Angulo, Jill C. Keach et al. Independent Predictorsof Liver Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis.Hepatology, December 1999 30 (6): 1356-62.

5. Stephen H. Caldwell, David H. Oelsner, Julia C. Iezzoni etal. Cryptogenic Cirrhosis: Clinical Characterization and RiskFactors for Underlying Disease. Hepatology, March 1999 29 (3): 664-9.

6. Zobair M. Younossi, Terry Gramlich, Bruce R. Bacon et al.Hepatic Iron and Nonalcoholic Fatty Liver Disease Hepatology, October 1999 30 (4): 847-50.

7. Martin D. Weltman, Geoffrey C. Farrell et al. Hepatic CytochromeP450 2E1 Is Increased in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis.Hepatology, January 1998 27: 1128-33.

8. Luke F. Hourigan, Graeme A. Macdonald, David Purdie et al.Fibrosis in Chronic Hepatitis C Correlates Significantly WithBody Mass Index and Steatosis. Hepatology, April 1999 29 (4): 1215-9.

9. Laurin J.,. Lindor K.D ,. Crippin J.S et al. Ursodeoxycholicacid or clofibrate in the treatment of non-alcohol- induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology, 1996- 23: 1464-7.

10. Bacon B.R., Farahvash M.J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity.Gastroenterology, 1994- 107: 1103-9.

11. Fromenty B., Berson A., Pessayre D. Microvesicular steatosisand steatohepatitis: role of mitochondrial dysfumction and lipidperoxidation. Hepatology 1997 26 (Suppl. 1): 13-22.

Додатки до статті