Терапія-розширення показань до застосування фторхінолонів: ломефлоксацин вхіміотерапіі туберкульозу

За останні роки вовсем світі, включаючи Росію, різко зросла захворюваність на туберкульоз, у тому числі важкими формами, викликаними штамами мікобактерій, стійкими до основних протитуберкульозних препаратів (ОПТП).
У зв`язку з цим зрозумілий інтерес клініцистів до оптімізаціісхем лікування туберкульозу і до нових препаратів з протівотуберкулезнойактівностью. Безсумнівний інтерес представляють препарати группифторхінолонов (ФГ): деякі ФГ характеризуються значітельнойактівностью відносно мікобактерій туберкульозу, атипових мікобактерійілі мікобактерій лепри [1] .ФХ - добре відома до кінця ХХ векагруппа хіміотерапевтичних препаратів широкого спектра действіяс доведеною високою клінічною ефективністю при інфекціяхразлічной етіології і локалізації, викликаних в першу очередьаеробнимі грамнегативними бактеріями і стафілококкамі- некоториеФХ ефективні також при хламідійної і мікоплазменної інфекції [1-4]. До теперішнього часу за кордоном і в Росії найбільш шірокоізучени і застосовуються в клінічній практиці п`ять ФГ: монофторхінолони- норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин і діфторхінолон- ломефлоксацин. Останні три препарати характеризуються і значітельнойактівностью відносно мікобактерій туберкульозу і деяких бистрорастущіхатіпічних мікобактерій. Ряд властивостей ФГ є вкрай важниміс точки зору проблеми хіміотерапії туберкульозу. До них відносяться:
- висока бактеріціднаяактівность щодо мікобактерій, в тому числі щодо штамів, резистентних до ОПТП-
- фармакокінетичнівластивості, що забезпечують високуюбіодоступность при пероральному застосуванні, високі тканинні концентрації, гарне проникнення в клітини фагоцитарної системи, високі внутріклеточниеконцентраціі (що перевищують сироваткові), поступове виведення з організму, відсутність накопичення при тривалих курсах лікування;
- еффектівностьпрі пероральному прімененіі-
- добра переносимість, низький відсоток небажаних реакцій, відсутність гепато-, нефро-, ототоксичності.
Всі ці свойствахарактерни і для ФГ ломефлоксацина, який дозволений до прімененіюі з 1992 р випускається за кордоном і в Росії під назвою "максаквін" [2-6]. Доцільність застосування ломефлоксацина як одного ізпрепаратов другого ряду в комплексній терапії ускладнених лікарсько-устойчівихформ туберкульозу до теперішнього часу обгрунтована серією експеріментальнихі розширених клінічних досліджень. Одним з важливих новихнаправленій клінічного застосування цього ФГ є включеніеего в комплексну терапію туберкульозу легенів. Вивчення і шірокаяапробація ломефлоксацина як протитуберкульозного препарату начатиі в широких клінічних дослідженнях 1993-2000 рр. в Росії [2,3, 6]. Раніше для цього було рекомендовано ФГ ципрофлоксацин іофлоксацін [1, 2].

Ломефлоксацінактівен щодо мікобактерій туберкульозу в концентраціях от0,5-4 до 12,5 мг / л [1-4]. У порівняльному дослідженні з пятьюФХ діфторхінолон виявляв активність щодо M.tuderculosis, M.kansasii, M.fortuitum, M.phlei в діапазоні МПК 0,25-2,0 мг / л-бактерицидні концентрації перевищували МПК в 2-4 рази. МПК в отношенііM.bovis, M.avium-intracellulare (MAI) перебували на рівні 8 мг / л, а бактерицидні в дослідах з MAI перевищували МПК в 16-32 рази [2,3, 7 - 9]. Ступінь активності ломефлоксацина щодо мікобактерійтуберкулеза і швидкозростаючих мікобактерій порівнянна або нескольконіже активності офлоксацину і нижче такої ципрофлоксацину, препаратвисокоеффектівен щодо швидкозростаючих мікобактерій і, такжекак і інші ФГ, як правило, слабо активний відносно мікобактерійгруппи MAI [2, 3]. Встановлено активність препарату на моделіостротекущего генералізованого туберкульозу мишей [3, 7, 9]. Показанаего висока активність на моделі культури легеневої тканини мишей, інфікованої мікобактеріями туберкульозу, включаючи бактеріціднийеффект. На цій же моделі встановлено сінерогідное дію намікобактерію туберкульозу поєднань ломефлоксацина з ізоніазідомі в ще більшому ступені з пиразинамидом (підвищення ефекту в 20раз в порівнянні з монотерапією пиразинамидом) [7, 9, 10]. Сінергізммежду ломефлоксацином і пиразинамидом, ломефлоксацином і етамбутоломпоказан на моделі туберкульозу мишей. Ломефлоксацин підвищував такжееффектівность поєднань ізоніазиду з етамбутолом [7, 9, 10]. З точки зору рекомендацій для найбільш раціональних схем леченіябольних туберкульозом, встановлений важливий факт: антагонізм междуломефлоксаціном і рифампіцином [10]. Електронно-мікроскопіческіеісследованія показують, що цей ФГ викликає глибокі структурниеізмененія в клітинах мікобактерій [7, 9].
Ломефлоксацин успешнопріменен в комплексній терапії хворих з різними осложненниміформамі туберкульозу, викликаними штамами мікобактерій, як чутливими, так і стійкими до ОПТП, в тому числі і полірезистентними штамами [3, 8, 10, 11]. Препарат призначали також при виникненні нежелательнихреакцій на ОПТП і для лікування ускладнень вторинної бактеріальнойінфекціей. Слід врахувати, що ломефлоксацин ефективний при бактеріальнойінфекціі дихальних шляхів, викликаної в першу чергу грамотріцательниміаеробнимі бактеріями і стафілококами, у ряду хворих - при пневмококковойінфекціі [2-4].
При спеціфіческойкомбінірованной хіміотерапії туберкульозу ломефлоксацин назначалів поєднанні з ізоніазидом, стрептоміцином, пиразинамидом, етамбутолом, етіонамідом, в ряді випадків - і з амікацином.
У спеціальних клініко-експериментальних дослідженнях показано, що немає негативного взаємодії між ломефлоксацином іізоніазідом за фармакокінетичними показниками [3, 8, 10].
Препарат в комплекснойтерапіі туберкульозу застосовували по 400 мг 1 або 2 рази на добу напротязі 30-60 днів. Добові дози і тривалість терапії варьіровалів залежності від особливостей клінічного перебігу. При вторічнойбактеріальной інфекції ломефлоксацин застосовували в добовій дозе400 мг в 1 прийом протягом 2-3 тижнів.
Застосування ломефлоксацінав комплексної хіміотерапії туберкульозу в поєднанні з ізоніазидом, пиразинамидом і стрептоміцином у хворих з казеозной пневмоніейбило ефективно у більшості хворих [3, 8, 10 - 15].
Застосування ломефлоксацина у 391 хворого з распространеннимлекарственно-чутливим вперше виявленим туберкульозом легкіхв поєднанні з ізоніазидом, стрептоміцином, пиразинамидом і етамбутоломпріводіло до негатіваціі мокротиння (за даними мікроскопії і посіву) через 1, 2, 3 і 6 міс у 29,9, 70,6, 90,0 і 95,5% хворих відповідно-в контрольній групі у 147 хворих, які отримували ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол або стрептоміцин, ці показники в указанниесрокі склали - 12,5, 32,1, 65,3 і 82,3 %.
Включення ломефлоксацінав комплексну терапію лікарсько-резистентного туберкульозу легкіху 59 хворих при стійкості мікобактерій до ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину дозволило добитися негатіваціі мокротиння через 1,2, 3 і 6 міс у 22, 64,4, 79,7 і 86,4% хворих відповідно -в контрольній групі в перший місяць негативация мокротиння була відсутня, на 2, 3 і 6-й місяці досягалася тільки у 7,1, 16,8 і 29,4% хворих [10].
Показана ефективність включення ломефлоксацина вместоріфампіціна в комплексну терапію туберкульозу легенів, визванногоустойчівимі до рифампіцину штамами мікобактерій [12].
У 50 хворих з ускладненим деструктивним туберкульозом легень, викликаним стійкими до ізоніазиду, рифампіцину і стрептоміцінуштаммамі мікобактерій, застосовували ломефлоксацин в комплексній терапііс пиразинамидом, етамбутолом, етіонамідом і амікацином. Цей ФХназначалі протягом 2 міс у добових дозах в залежності від масситела хворого: при масі тіла більше 60 кг по 400 мг 2 рази на добу 20 мг на 1 кг в 2 прийому-при масі тіла хворого менш 60кг по 400 мг 1 раз на добу або 15 мг на 1 кг маси тіла. Полученвираженний терапевтичний ефект-негативация мокротиння (по данниммікроскопіі і посіву) досягалася через 2 міс в 53,5% випадків-в контрольній групі хворих, які не отримували ФГ, еффектівностьчерез 2 міс, за даними негатіваціі мокротиння, склала 28,8% [13,14 ].
Показана можливість застосування ломефлоксацина в комплекснойтерапіі туберкульозу легенів (при лікарсько-резистентних штаммахмікобактерій) у хворих на тлі лікарського гепатиту, визванногоОПТП. Терапевтичний ефект (негативация мокротиння, рассасиваніеперіфокальной інфільтрації, зменшення розмірів вогнищ і фокусовв легких) через 1-2 міс отриманий у 7 з 10 хворих [15].
Ломефлоксацин в поєднанні з ізоніазидом був успішно застосування 42 хворих при лікуванні спондилітів туберкульозної етіології всуточной дозі 400 мг протягом 40-60 днів-включення препаратав комплексну терапію дозволило в досить короткі терміни обеспечітьформірованіе кісткової мозолі і реабілітацію хворих [16].
У проведених клінічних спостереженнях відзначається в целомхорошая переносимість комбінованої терапії туберкульозу прівключеніі в схему цього діфторхінолона.
На підставі спостережень більш ніж на 500 хворих разработанисхеми і показання для включення ломефлоксацина в комбінірованнуютерапію туберкульозу легенів [10, 17-19]. Показаннями до включеніюпрепарата в комбіновану терапію є:
- гостро-прогресуючі форми туберкульозу (інфільтративна, інфільтративно-казеозная і казеозна пневмонія), в першу очередьвизванние лікарсько-стійкими до ОПТП штамами мікобактерійілі при прогнозуванні лікарської стійкості;
- погана переносимість протитуберкульозних препаратів;
- вторинна бактеріальнаяінфекція, що ускладнює туберкульозний процес.
Отримані данниепрі лікуванні туберкульозу легенів і туберкульозних спондилітів обосновиваютдальнейшую клінічну апробацію препарату при туберкульозі другойлокалізаціі за винятком туберкульозу центральної нервової сістеми.Ломефлоксацін погано проникає через гематоенцефалічний бар`єр крім того випускається в лікарській формі тільки для пероральногопрімененія.
Проведені ісследованіясущественно розширюють сферу застосування ломефлоксацина в клініческойпрактіке. Можливі показання до застосування цього ФГ при інфекціяхразлічной етіології і локалізації представлені на схемі.
література:
1. Падейская Е.Н., Яковлєв В.П. Антимікробні препарати групи фторхінолоновв клінічній практиці. "Логата", М., 1998 351.
2. Падейская Е.Н., Яковлєв В.П. - Ломефлоксацин (максаквін) - антімікробнийпрепарат групифторхінолонів. "Універсум Паблішинг", Москва, 1998 80.
3. Максаквін. Новий антимікробний препарат группифторхінолонов, ред. Е.Н.Падейская. - Пульмонологія, 1993- Додаток: 107 стр.
4. Wadworth A.N., Goa K.L. Lomefloxacin. A reviewof its antimicrobial activity, pharmacokinetics properties, andtherapeutic use. Drugs. 1991- 42: 1018-1060.
5. Падейская Е.Н. Діфторхінолон, ломефлоксацин (максаквін): місце средіфторхінолонов, можливості і перспективи. - Антибіотики і хіміотерапія, 1998- 43 (10): 4-9.
6. Падейская Е.Н. Антимікробний препарат широкого спектра дії ломефлоксацин (максаквін): результати та підсумки 10 років застосування в клініках Россіі.Там ж, 2000- 45: (1).
7. Можокіна Г.Н. Препарати фторхінолонового ряду в комплексній терапіітуберкулеза (експериментальне дослідження). - Дисс .... докт. мед.наук, М., 1998.
8. Соколова Г.Б., Кунічан А.А., Корякін В.А. ін. Ломефлоксацин в комплексному лікуванні остропрогрессірующіхформ туберкульозу легенів. - Антибіотики і хіміотерапія, 1998- 43 (10): 10-12.
9. Можокіна Г.Н., Кунічан А.Д., Левченко Т.М. та ін. Особливості механізмадействія ломефлоксацина на мікобактерії туберкулеза.- Там же: 13-16.
10. Соколова Г.Б. Індивідуалізована хіміотерапіятуберкулеза легких. Дисс .... докт. мед. наук, науковий доповідь. М., 2000- 67.
11. Соколова Г.Б., Кунічан А.Д., Можокіна Г.Н.Путі підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз. - Практікующійврач 1997 2 (9): 24-5.
12. Песоцька Л.Р. Індивідуальні режими і терміни хіміотерапії больнихс деструктивним туберкульозом легень. - Автореф. дис. ... Канд. мед.наук. М., 1996.
13. Мішин В.Ю., Васильєва І.А., Мартинова Л.П.Еффектівность застосування ломефлоксацина в комплексному леченіібольних з полірезистентних туберкульоз легень, ускладненим неспеціфіческойбронхолегочной інфекцією. Пробл. туб. 1999- 6: 20-2.
14. Мішин В.Ю., Васильєва І.А., Мартинова Л.П. Ефективність ломефлоксацінав комбінованої хіміотерапії хворих з лікарсько-устойчівимтуберкулезом легких, що виділяють мікобактерії з множинною лекарственнойустойчівостью. - Інформаційний лист, ЦНДІ туберкульозу РАМН, Московск. держ. медичного. стоматолог. університет, М., 2000.
15. Гришин В.К., Полуніна Т.Є. Ломефлоксацин в практиці фтизіатра. -Антибіотики І хіміотерапія 1998- 43 (10): 17-8.
16. Лавров В.Н., Щапов А.Ю., Алагуні А.Е. Фторхінолони в терапії спонділітов.- Практикуючий лікар 1997- 2 (9): 27-8.
17. Соколова Г.Б., Аюшева Л.В., Макарова О.В. та ін. Препарати фторхінолоновогоряда в комплексній хіміотерапії туберкульозу. - Посібник для лікарів-фтізіатров.М., 1999- 31.
18. Соколова Г.Б., Кунічан А.Д., Можокіна Г.Н. та ін. Ломефлоксацин (максаквін) в комплексному лікуванні туберкульозу. - Посібник для лікарів фтізіопульмонологов.М., 1999- 16.
19. Соколова Г.Б., Можокіна Г.Н., Кунічан А.Д. та ін. Максаквін в комплексномлеченіі туберкульозу. - Практикуючий лікар, 2000- у пресі.