Шлях ініціації трансляції мрнк при синтезі білка

Більшість факторів контролю трансляції відносяться до стадії ініціації, яка, в свою чергу, може бути розділена на три етапи, що визначають всю діяльність стадії ініціації. Перший етап обумовлений зв`язуванням ініціює тРНК (зокрема, метіоніл-тРНК) і малих рибосомних субодиниць. Метіоніл-тРНК доставляється до рибосомной субодиниці 40S білковим фактором eIF2.

здатність eIF2 і гуанозин-5`-трифосфату (GTP) Співвідноситися з ініціації метіоніл-тРНК регулюється станом фосфорилювання eIF2. Приріст фосфорілірованний eIF2 запобігає поєднання метіоніл-тРНК з невеликою рибосомной субодиницею, що призводить до загального придушення трансляції мРНК. В умовах клітинного стресу фосфорилирование eIF2 також сигналізує про необхідність збільшення експресії конкретних мРНК, які працюють, щоб регулювати і пом`якшувати клітинний стрес.

Ці процеси відносяться до комплексної реакції на стрес і ініціюються сімейством чотирьох еIF2-кіназ: PERK (PKR-подібної протеїнкіназою ЕПР, також званої pancreatic eIF2 kinase, РЕК), яка розпізнає стрес ЕПР (ЕПР) - GCN2 (general control nonderepressible-2 kinase), яка активується недоліком амінокислот і ультрафіолетовим ізлученіем- гем-контрольованим інгібітором, який виявляє втрату тема- PKR (дцРНК-залежної протеїнкінази), яка активується вірусною інфекцією.

ці протеїнкінази функціонують в першу чергу для розпізнавання конкретних стрессоров навколишнього середовища, але зазначені протеїни, як виявили, діють спільно і мають можливість здійснювати допоміжну діяльність кінази, коли функціонування первинної реагує кінази порушено або відсутня.

Другий етап в ініціації трансляції, який є об`єктом регулювання, полягає в приєднанні малої рибосомной субодиниці до обраної мРНК. Для цього необхідний багатокомпонентний комплекс, який має загальну назву eIF4 (або eIF4F). Один з білків в цій групі, званий eIF4E, вибирає мРНК, щоб бути транслювати шляхом зв`язування її 5`-кеп-структури. Все еукаріотичні мРНК мають кеп-структури 7-метілгуанозіна.

ковалентно приєднана молекула 7-метілгуанозіна служить для захисту мРНК від екзонуклеаза, але, що більш важливо, 7-метілгуанозін розпізнається мРНК-кепсвязивающім білком (eIF4E), щоб здійснити відбір і зв`язування з малої рибосомной субодиницею. Другий член групи eIF4, званий eIF4G, сприяє зближенню малої рибосомной субодиниці і мРНК. Він вирішує цю задачу, виступаючи в якості «каркаса» (scaffold), що складається з 13 субодиниць білкового комплексу, що приєднує eIF4E, eIF4A і eIF3, тим самим полегшуючи їх зв`язку з рибосомою 40S. Сімейство репрессорних білків (4Е-ВР, зокрема 4Е-ВР-1) може запобігти взаємодія eIF4G і eIF4E і тим самим загальмувати зв`язування рибосоми 40S і мРНК.

другою функцією eIF4G є з`єднання з полі- (А) -зв`язуючим білком, тобто білком, який зв`язує ділянку з 20-250 залишків аденозину на 3`-кінці мРНК. Ці два пов`язаних події завершуються 5 `= gt; 3`-ціркулярізаціей мРНК в процесі трансляції. Вважається, що ціркулярізація мРНК важлива для стабілізування рекрутованих рибосомних субодиниць 40S, а також з метою ефективної утилізації рибосом на стадії термінації для чергового циклу трансляції з використанням тієї ж мРНК. Таким чином, взаємодія eIF4G з полі- (А) -зв`язуючим білком залучено як в посилення освіти ініційованих комплексів 40S і 80S, так і в рециркуляцію рибосом шляхом циркуляції мРНК.

заключний етап стадії ініціації трансляції передбачає об`єднання малих рибосомних субодиниць (пов`язаних з мРНК) з великою рибосомной субодиницею. Ця подія каталізується декількома eIF, в тому числі eIF2, eIF3 і eIF5. Ці фактори і їх взаємодії були вивчені, але деталі, що безпосередньо стосуються можливого регулювання на цій стадії трансляції, виходять за рамки даного видання.

Відносно годування новонароджених слід сказати, що для стимулювання синтезу білка на рівні ініціації трансляції необхідні як інсулін, так і амінокислоти. Амінокислоти, зокрема лейцин (амінокислота з розгалуженим ланцюгом), служать в якості сигнальних молекул, які регулюють початкові етапи трансляції мРНК, направляючи освіту комплексів eIF4 і фосфорилювання eIF2.

Єдине, що потрібно для стимуляції утворення eIF4 і синтезу білка в скелетних м`язах новонароджених поросят, - це фізіологічне підвищення рівня лейцину. Даний висновок є вкрай важливим для організації харчування новонароджених, оскільки він означає, що амінокислоти в клітці мають надзвичайно високе значення для стимуляції росту виснажених тканин. Яким саме чином амінокислоти ініціюють сигнал для включення трансляційного апарату, до сих пір залишається загадкою. Відомо, що mTOR-кіназа є одним з основних учасників, які виявлятимуть наявність в клітці амінокислот, і що стимуляція синтезу білка за рахунок забезпечення новонароджених або дитинчат тварин лейцином оптимальним чином активується, коли сигнал амінокислоти поєднується з активацією інсулінового шляху трансдукції сигналу.

Відео: Протонний градієнт і синтез АТФ

Сигнальні шляхи, активовані інсуліном і амінокислотами, сходяться на рівні mTOR, яка потім каталізує фосфорилювання 4Е-ВР-1. Фосфорилювання викликає вивільнення 4Е-ВР-1 з зв`язку з eIF4E, що дозволяє eIF4G зв`язати eIF4E і eIF3, утворюючи комплекс eIF4F. Ці процеси зв`язування частково або повністю блокуються шляхом обробки рапаміцином, інгібітором mTOR. Стимулювання активності mTOR також призводить до активації фосфорилювання S6K1, що активує біогенез рибосом та інших процесів, які можуть призводити до збільшення розмірів клітин. Цей сигнальний шлях S6K1, що реагує на амінокислоти або інсулін, повністю відзначено зниження рапаміцином, тоді як зв`язує активність eIF4G пригнічується в меншій мірі.

Зрозуміло, що організм новонародженого вже з моменту народження готовий реагувати на надходження нутрієнтів активним і ефективним білковим синтезом. Однак компоненти трансляції та фактори, необхідні для активації росту анаболічних процесів, з віком слабшають. Таке зниження трансляційній здатності у відповідь на годування у новонароджених дітей відбувається дуже швидко (у новонароджених поросят - протягом декількох днів). Ці дані підтверджують спостереження про вирішальне значення раннього білкового харчування, забезпечуючи реальну можливість максимально стимулювати розвиток організму у дітей, що народилися з низькою масою тіла.

Можливо, саме через цю обставину недолік білків в їжі дитини на ранньому етапі життя важко долається в подальшому, коли навіть посилене харчування і замісна гормональна терапія бувають не в змозі усунути відставання в рості, тому що здатність організму реагувати на якість харчування в процесі подальшого життя істотно зменшується.