Гіпоталамо-гіпофізарна регуляція при старінні. Аденогіпофіз

аденогіпофіз

Велику увагу приділено віковим змінам тропних функцій гіпофізу та відповідних функцій гіпоталамуса.

Соматотропний гормон (СТГ) або соматотропін.

Зміст соматотропінреалізующего гормону в тканини гіпоталамуса старих щурів значно менше, ніж у молодих (Pecile et al., 1965). У гіпофізі людей і тварин вміст СТГ змінюється мало, однак забезпеченість організму соматотропний гормон (в перерахунку на масу тіла) зменшується (Gershberg, 1957- Bowman, 1961).

Результати вивчення секреції і базального рівня СТГ в плазмі крові людей і мишей свідчать про незмінність (Dudl et al., 1973- Finch et al., 1977) або деяке зниження їх в старості (Finkelstein et al., 1972). Добова динаміка секреції соматотропного гормону у людей похилого віку нарушается- зникає або різко зменшується нічний пік виділення СТГ (Carlson et al., 1972- Finkelstein et al., 1972).

Викид соматотропного гормону у відповідь на адекватну стимуляцію інсуліновою гіпоглікемією або вливанням аргініну не змінюється (Dudl et al., 1973- Lazarus, Eastman, 1976) або дещо знижується (Laron et al., 1970). Навантаження глюкозою призводить до нормального (Dudl et al., 1973) або парадоксального відповіді СТГ (Дильман, 1974).

Соматостатін.

Цей гіпоталамічний декапептид пригнічує секрецію CTГ гіпофізом, інсуліну і глюкагону - підшлунковою залозою. Він продукується головним чином нейронами медіобазального гіпоталамуса. Зміст його в гіпоталамусі мишей при дозріванні кілька зростає (Dolais-Kitabgi et al., 1979).

Результати дослідів з пошкодженням вентромедиального гіпоталамуса і одночасним визначенням змісту соматотропного гормону та інсуліну в плазмі дозволили припустити ослаблення соматостатінових механізму в старості (Безруков, Епштейн, 1977).

Адренокортикотропний гормон (АКТГ) або кортикотропін.

Кортікотропінвисвобождающая активність гіпоталамічних екстрактів у старих тварин знижена (Држевецький, Серебрякова, 1974 Ставицька, 1975). Зміст АКТГ в гіпофізі старих щурів не змінюється (Ставицька, 1966) або дещо знижується в порівнянні з молодими (Држевецький, Серебрякова, 1974).

Базальний рівень і добовий ритм секреції адренокортикотропного гормону в плазмі крові людей при старінні не змінюються (Blichert-Toft, 1975). У щурів відзначено підвищення базального рівня АКТГ плазми (Tang, Philips, 1978). Істотних змін у базальному рівні кортикостероїдів плазми старих людей і тварин не відмічено (Jensen, Blichert-Toft, 1971- Tang, Philips, 1978).

Пряме електричне подразнення гіпоталамуса, больовий або холодовий стрес викликають значно менш виражену активацію кори надниркових залоз у старих тварин в порівнянні з дорослими (Фролькіс, 1970 Фролькіс та ін., 1974). Разом з тим введення адреналіну призводить до більш вираженим зрушенням в гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи у старих тварин (Фролькіс та ін., 1972).

За даними Дільмана (1974) і Ріглі (Riegle, 1976), чутливість гіпоталамо-гіпофізарних механізмів регуляції адренокортикотропної функції до дії адренокортікостероідов знижується як у людей, так і у тварин. Одностороння адреналектомія призводить до менш вираженої реакції системи гіпоталамус-гіпофіз-кора наднирників у старих щурів (Серебрякова, 1974).

Ефективність гіпоталамо-гіпофізарного контролю над активністю кори надниркових залоз людей і тварин при старінні зменшується (Дильман, 1974- Фролькіс та ін., 1974 Riegle, 1976) або не змінюється (Romanoff et al., 1969- Britton et al., 1975).

Тіротропного гормон (ТТГ) або тіротропін.

Існують дані як про підвищення (Severinghaus, 1937 Levey, 1963), так і зниженні тіротропного активності гіпофіза або змісту ТТГ в гіпофізі людей і щурів при старінні (Panda, Turner, 1967- Валуєва, Вержиковська, 1977). Настільки ж суперечливі дані про вміст тіротропного гормону в плазмі крові людей (Mayberry et al., 1971- Ohara et al., 1974 Blichert-Toft, 1975) і гризунів (Валуєва, Вержиковська, 1977- Finch et al., 1977).

Рівень тиреоїдних гормонів, особливо трийодтиронина, в крові людей з віком зменшується (Rubinstein et al., 1973) або не змінюється (Azizi et al., 1975). У щурів відзначені зниження з віком загального і пов`язаного тироксину і збільшення відносини вільного і пов`язаного тироксину на користь першого (Валуєва, Вержиковська, 1977- Klug, Adelman, 1979).

Викид ТТГ у відповідь на введення малих доз синтетичного тіротропін-рилізинг-фактора (ТРФ) (тиролиберина) дещо більше у старих людей і тварин, а при введенні великих - менше або дорівнює такому у молодих (Ohara et al., 1974 Azizi et al ., 1975- Finch et al., 1977- Klug, Adelman, 1979). При двосторонньому пошкодженні вентромедиального гіпоталамуса зниження рівня ТТГ в крові у старих щурів дещо більше, ніж у дорослих (Безруков, Епштейн, 1977- Безруков, 1979).

Відзначимо, що гіпофіз стає більш чутливим до механізмів зворотного зв`язку: для пригнічення секреції тіротропного гормону гіпофізом старим тваринам достатньо ввести меншу дозу тироксину, ніж дорослим (Фролькіс та ін., 1978б). У старих щурів звужується можливий діапазон реакції щитовидної залози на ТТГ, однак чутливість залози, що визначається за введення малих доз гормону, в старості зростає.

Фактор, який пригнічує основний обмін. Останнім часом з`явилися дані про наявність в гіпофізі специфічного фактора, яка пригнічувала основний обмін, зміст якого різко зростає до старості (Denckla, 1974). Автор вважає, що накопичення цього фактора є не тільки провідним механізмом ослаблення метаболізму, а й причиною порушення гомеостазу в старості, провідним фактором старіння і смерті.

Гонадотропіни.

Одним з найбільш демонстративних ознак старіння і старості (особливо у жінок) є припинення репродуктивної функції, що знаходиться під контролем гіпоталамо-гіпофізарного комплексу. У дослідах на тваринах отримані суперечливі дані про зростання або зниження продукції гонадотропін-либеринов в гіпоталамусі при старінні (Clemens, Meites, 1971- Баранов та ін., 1972- Riegle et al., 1977). Більшість дослідників відзначають наростання вмісту гонадотропінів в гіпофізі старих людей і тварин (Bahn et al., 1953- Clemens, Meites, 1971- Баранов та ін., 1972- Aschheim, 1976).

У плазмі крові жінок рівень гонадотропінів поступово наростає. Різке підвищення вмісту гонадотропінів в циркулюючої крові (особливо рівня фолікулостимулюючого гормону - ФСГ) І зникнення ритмічних коливань їх викиду відзначаються у постменопаузі жінок (Tsai, Yen, 1971- Reyes et al., 1977). Через 20 років після настання менопаузи рівень гонадотропінів знижується (Chakravarti et al., 1976).

У старих чоловіків відзначається незмінність (Snyder, 1976) або зростання вмісту лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і ФСГ (Vermeulen, 1976). У плазмі крові гризунів рівень гонадотропінів при старінні знижується (Bronson, Desjardins, 1977- Peluso et al., 1977) або не змінюється (Finch et al., 1977). Існують дані про підвищення вмісту фолікулостимулюючого гормону і зниження ЛГ в плазмі крові старих щурів-самок (McPherson et al., 1977). Рівень циркулюючого пролактину у людей і тварин при старінні не змінюється (Yamaji et al., 1976- Finch et al., 1977- McPherson et al., 1977).

У постменопаузі жінок відзначено зниження рівня пролактину (Reyes et al., 1977). Введення екзогенного гонадотропінреалізующего гормону призводить до адекватного зростання вмісту гонадотропінів в крові старіючих і старих мишей і щурів (Watkins et al., 1975- Finch et al., 1977- Steger, Peluso, 1979).

За даними різних авторів, чутливість системи гіпоталамус-гіпофіз-статеві залози до механізмів позитивної та негативної зворотного зв`язку залишається незмінною (Wise et al., 1973- Steger, Peluso, 1979), збільшується (Aschheim, 1976- Pirke et al., 1978) або зменшується (Дильман, 1974- McPherson et al., 1977).

Базальний рівень гіпофізарних гормонів в плазмі крові не можна вважати прямим показником їх секреції, на підставі його змін в старості не можна говорити про активацію або пригніченні функції аденогіпофіза.

Зміст гіпофізарних гормонів в чому визначається інтенсивністю процесів їх розпаду, які можуть істотно змінюватися в процесі старіння. При старінні розвиваються нерівномірні зміни в різних ланках гіпоталамо-гіпофізарно-ендокринної системи. Вони характеризуються, з одного боку, наростаючим обмеженням функції, з іншого - мобілізацією адаптаційно-регуляторних механізмів.

При старінні може падати можливий діапазон реакції ендокринних залоз, але зростає їх чутливість до дії потрійних гормонів.

Це показано на прикладі дії ТТГ на секрецію тироксину, кортикотропіну на секрецію альдостерону і глюкокортикоїдів (Свечникова, Беккер, 1970 Валуєва, Вержиковська, 1977- Фролькіс та ін., 1978б- Магдич, 1979).

Дані про зміну в процесі старіння позитивних і негативних зворотних зв`язків суперечливі: на думку одних, чутливість гіпоталамуса до гормонів в старості зростає, інших падає, третє - неоднаково змінюється в одній і тій же структурі до різних гормонів, різних структур до одного і того ж гормону .

Внаслідок цієї різнорідності сприйняття зворотної інформації виникає невідповідність між здійсненням цілісної функції гіпоталамуса і реакцією на неї периферії. Разом з тим нерівномірні зміни в гіпоталамо-гіпофізарної регуляції сприяють збереженню гомеостазу в умовах скорочення його надійності.

Деякі електрофізіологічні характеристики

Дані про прямі функціональні зміни окремих ядер гіпоталамуса нечисленні. Найчастіше висновки про роль гіпоталамуса в процесах старіння були зроблені на підставі відомостей про зміну гіпофізарної секреції гормонів, клініко-фізіологічних зіставлень. Фонова біоелектрична активність ядер гіпоталамуса при старінні описана недостатньо повно.

Наводяться дані візуального аналізу електрограм гіпоталамуса, що свідчать про деяке уповільнення фонової активності в передньому, латеральном і задньому гіпоталамусі старих кроликів (Фролькіс та ін., 1972). При старінні наступають не тільки нерівномірні, а й різноспрямовані зміни найважливіших функціональних параметрів окремих ядер гіпоталамуса.

так, електровозбудімость різних ядер гіпоталамуса при старінні змінюється неоднаково: Збудливість одних знижується (среднелатеральний гіпоталамус), інших зростає (ядра передньо- і заднемедіальном гіпоталамуса), третє не змінюється (деякі ділянки преоптической області та переднього гіпоталамуса) (Фролькіс, Безруков, 1971- Безруков, 1979). Можна вважати, що подібна спрямованість зрушень призводить до порушення функціональних взаємозв`язків між окремими ядрами гіпоталамуса.

У дослідах з реєстрацією активності нейрональних одиниць відзначено зниження чутливості до естрадіолу нейронів преоптической області і аркуатного ядра старіючих, щурів-самок зі збереженою циклічної активністю яєчників (Бабічев, 1973). За даними Кратина і Пропп (1963), введення естрадіолу пропионата надає активують впливу на електрограму гіпоталамуса старих кроликів і гальмівні - у дорослих.

Вплив на вегетативні показники

Гіпоталамус має виражену вплив на цілий ряд вегетативних показників - діяльність серця і судин, зовнішнє дихання, шлунково-кишковий тракт, діяльність травних залоз. У старості впливу різних ядер гіпоталамуса на гемодинаміку і зовнішнє дихання змінюються неоднаково.

Електричні пороги виникнення відповідних вегетативних зрушень для більшої частини переднемедиальной і заднемедиальной групи ядер старих кроликів (42-54 міс) стають менше, а среднелатерального гіпоталамуса більше, ніж у дорослих, 12-18-місячних тварин (рис. 62, А) (Фролькіс, Безруков, 1971- Безруков, 1979).


Зрушення в гемодинаміці, диханні при подразненні різних структур гіпоталамуса спрямовані на вегетативне забезпечення різних поведінкових реакцій, механізмів гомеостазу. Нерівномірні зміни збудливості цих структур призводять до суттєвих віковим розбіжностям у вегетативному забезпеченні різних реакцій організму.

У той же час у старих тварин внутрігіпоталаміческое введення невеликої кількості адреналіну і ацетилхоліну виявилося більш ефективним, ніж у дорослих тварин: надпороговие реакції артеріального тиску і дихання у перших розвивалися в 1.5-2.5 рази частіше і були більш вираженими (рис. 62, Б, В) (Фролькіс, Безруков, 1971- Безруков, 1974).

Це зростання чутливості гіпоталамічних структур до катехоламінів і ацетилхоліну може мати певне адаптивне значення в умовах вікових змін обміну медіаторів. Гіпоталаміческіё механізми регуляції кровообігу стають менш надійними.

При електростимуляції різних відділів гіпоталамуса в гострих дослідах у старих тварин раніше, ніж у дорослих, виявляється порушення взаємин між силою роздратування і величиною гемодинамического ефекту-у них частіше відзначаються різні порушення серцевого ритму (Фролькіс, Безруков, 1971).

Тривале, багатоденне роздратування гіпоталамуса призводить до більш виражених порушень гемодинаміки, скорочувальної здатності міокарда, до розвитку більш вираженій артеріальній гіпертензії, до більш частого виникнення вогнищ некрозу в міокарді у старих кроликів (Рушкевіч, 1980). У гіпоталамічної області знаходяться «центри» голоду і апетиту. Виражені впливу гіпоталамус надає на діяльність шлунково-кишкового тракту, травних залоз, вуглеводно-жировий і білковий обмін.

З віковим погіршенням діяльності гіпоталамуса пов`язують як зниження, так і підвищення споживання їжі в старості, як схуднення, так і ожиріння літніх і старих людей (Groen, 1959- Дильман, 1974). Відзначено уповільнене пристосування старіших тварин до нових харчових раціонів (Kennedy, 1967). Про віковому погіршенні діяльності «центрів апетиту і голоду» свідчить бблипая ефективність прелюдин у старих щурів (Verzar, 1963).

Існують дані про збереження механізмів термінової регулювання споживання їжі і води в старості (Jakubczak, 1978). Двостороння електролітичне пошкодження «центрів насичення» в вентромедіальної відділі гіпоталамуса призводить (рис. 63, А, В), з одного боку, до однакового або кілька більш вираженого збільшення споживання їжі старими тваринами, з іншого - ступінь розвивається при цьому ожиріння у них значно менше (Безруков, Епштейн, 1977- Безруков, 1979).

Доведено функціональна реципрокность вентромедиального і латерального відділів гіпоталамуса, а також участь латерального відділу гіпоталамуса в активують впливах на бета-клітини острівковогоапарату підшлункової залози і викид інсуліну.

Виявилося, що пошкодження вентромедиального відділу гіпоталамуса (в результаті чого латеральний відділ гіпоталамуса вивільняється з-під гальмують впливів вентромедиального відділу) призводить до значно менш вираженого росту інсуліну в крові старих щурів у порівнянні з дорослими (рис. 63, В) (Безруков, Епштейн, 1977).


Можна припускати, що це пов`язано з ослабленням гипоталамического контролю над інсулярного апарату підшлункової залози, здійснюваного по блукаючим нервах, з ослабленням в старості гипоталамического контролю над енергетичним гомеостазом, з неоднаковими змінами в різних функціях конкретних структур гіпоталамуса.

Вплив на біосинтез нуклеїнових кислот і активність деяких ферментів

В останні роки отримані прямі експериментальні дані про те, що первинні вікові зміни в гіпоталамічних механізмах регуляції можуть приводити до зміни в генетичному апараті клітин, обмежуючи потенційні можливості біосинтезу білка в клітинах в старості. Так, показано, що одноразове короткочасне електричне подразнення гіпоталамуса призводить до активації синтезу деяких фракцій РНК і індукції ряду білків-ферментів (Фролькіс та ін., 1974, 1978а- Бердишев і ін., 1978).

Разом з тим активація біосинтезу білка у старих щурів настає пізніше і виражена менше, ніж у дорослих, а в ряді випадків стимуляція гіпоталамуса призводить не до активації, а до придушення синтезу ферментів і різних фракцій РНК (рис. 64, А, Б) (Фролькіс і ін., 1974). Виражені вікові відмінності відзначаються при тривалих впливах, при повторній активації системи гіпоталамус-гіпофіз-кора наднирників.

Феномен «виснаження» індуктивного синтезу ряду ферментів і синтезу фракцій РНК цри тривалому введенні АКТГ і гідрокортизону розвивався швидше у старих тварин. Особливо стрімко феномен «виснаження» розвивався при тривалому подразненні вентромедиального відділу гіпоталамуса старих тварин (рис. 64, В, Г) (Фролькіс та ін., 1978а).


На підставі цих досліджень був зроблений висновок про те, що в природних умовах діяльності організму виникають ситуації, коли периферичні органи-мішені ще можуть відповідати на стимуляцію адекватної активацією біосинтезу білка, а центральні, зокрема гіпоталамічні, механізми не можуть реалізувати ці можливості.

Доведено, що гіпоталамус за прямими нервовим і нейрогормональні шляхах має виражену і диференційований вплив на процеси глюконеогенезу і глікогенолізу, на активність ферментів, які каталізують ці процеси (Шанитіна, Парфьонова, 1976- Shimazu et al., 1978).

При електричному подразненні вентромедиального і латерального гіпоталамуса відзначений значно менше виражений і короткочасний стимулюючий ефект відповідно на активність глікогенфосфорилази і синтетази печінки у старих, 24-місячних, щурів у порівнянні з молодими, 2-місячними тваринами (Shimazu et al., 1978).

Можна припускати, що зміна гіпоталамогіпофізарное контролю над активністю генетичного апарату, біосинтезу білка є одним з провідних гіпоталамічних механізмів старіння цілісного організму. Завдяки йому обмежується пластичне забезпечення функції при напруженій діяльності, і це може стати молекулярною основою її недостатності.

механізми адаптації

Зміни структури, метаболізму і функцій гіпоталамуса призводять до істотного погіршення механізмів адаптації. Внаслідок вікових змін в «центрі терморегуляції» здатність регулювати температуру тіла при охолодженні і перегріванні в старості істотно знижується як у людей, так і у тварин (Verzar, 1963- Segall, Timiras, 1975- Clark, Lipton, 1981).

Охолодження викликає більш значне зниження температури у старих. Відновлення температури тіла після переохолодження або перегрівання триваліше у людей похилого віку. Змінюється співвідношення різних механізмів терморегуляції (фізичної, хімічної). Вище вже зазначалося, що в старості погіршуються перебудова, пристосування до нових харчових режимам і дієт. Старі тварини стають більш «вибагливими» і чутливими до факторів, що погіршує смакові якості їжі (Jakubczak, 1977).

Важливою формою пристосування організму до середовища є загальний адаптаційний синдром, що виникає при стресових ситуаціях, стресових впливах. До теперішнього часу зібрано великий фактичний матеріал, який підтверджує, що у людей і тварин запуск системних змін відбувається за участю гіпоталамуса.

Вікові зміни гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи призводять до того, що в старості істотно змінюється реакція організму на стресові впливу самого різного характеру: больовий і холодовий стрес, стрес знерухомлення, введення адреналіну або вазопресину, стимуляцію різних структур лімбічної системи (Samorajski et al., 1971- Фролькіс та ін., 1972- Кааск et al., 1975- Riegle, 1976). Як правило, відзначається зниження адаптаційних можливостей старіючого організму, зниження здатності переносити стресові (особливо тривалі, повторні, субмаксимальні) впливу.

Звертає на себе увагу, що при дії рефлекторних подразників прояви стресу більш виражені у молодих і зрілих тварин, а при дії ряду гуморальних - у старих. Відомо, що в певній фазі загального адаптаційного синдрому розвивається резистентність до факторів, що ушкоджують. У старих тварин це «захисне» дію загального адаптаційного синдрому ослаблене.

Таким чином, при старінні в гіпоталамо-гіпофізарної системі відбуваються істотні морфологічні, метаболічні та функціональні взаємозалежні і взаємозалежні зміни. Так, наприклад, найбільш виражені морфологічні зміни серед ядер гіпоталамуса відзначаються в центрах регуляції репродуктивної функції.

У свою чергу вікові зрушення в репродуктивній системі призводять до зміни гормонального фону організму, що веде до компенсаторним змінам в гіпоталамо-гіпофізарної регуляції статевих залоз. Істотні зміни відбуваються в медіаторних обміні в гіпоталамусі - в першу чергу в обміні катехоламінів.

З огляду на величезну роль моноаминергических нейронів гіпоталамуса в регуляції діяльності аденогипофиза (Weiner, Ganong, 1978), цілком очевидно, що зміни обміну нррадреналіна і дофаміну в гіпоталамусі призводять до порушень регуляції репродуктивної, терморегуляторного та інших функцій організму.

Існують різні уявлення про спрямованість вікових змін функцій гіпоталамуса в процесі старіння. На думку одних дослідників, з віком відбувається активація гіпоталамічних механізмів регуляції, на думку інших - їх згасання.

Представлений фактичний матеріал свідчить про те, що функціональні та морфологічні зміни різних структур гіпоталамуса розвиваються різноспрямовано. Це призводить до того, що одні гипоталамические регуляторні механізми активуються, інші придушуються, і це знаходить своє відображення в вікових зрушення регуляції гомеостазу, протікання складних адаптивних реакцій.

У зв`язку з подібною разнонаправленностью функціональних і структурних змін настає розрегулювання гіпоталамуса як інтегральної регуляторної системи, зниження надійності його роботи (Фролькіс, Безруков, 1979). Саме це розрегулювання стає провідним гипоталамическим механізмом старіння. У його формуванні велика роль «гипоталамической дезінформації» - неадекватних реакцій гіпоталамуса на інформацію, що надходить з внутрішнього середовища організму (Фролькіс, 1970).

Розрегулювання і гипоталамическая дезінформація стають на певному етапі найважливішим механізмом старіння цілісного організму, вони порушують головне - інтеграцію гомеостатичних реакцій, досягнення єдиного загальносистемного пристосувального ефекту.