Старіння нервової системи. Аферентні впливу

аферентні впливу

Досконалість регуляції метаболізму і функції досягається завдяки тому, що вищі вегетативні центри постійно інформуються про стан внутрішнього середовища організму.

Було показано, що аферентні сигнали від Вісцерорецептори передаються по блукаючому нерву і симпатичним шляхах.

Рефлекси від судинних механорецепторов і хеморецепторів, перш за все від дуги аорти і каротидного синуса, грають важливу роль в регуляції гемодинаміки і дихання.

При старінні рефлекси з судинних рецепторів змінюються нерівномірно: Чутливість хеморецепторів зростає, а механорецепторов знижується (Щеголева, 1966- Фролькіс, 1970). Було показано, що існує 2 групи хеморецепторов: одні чутливі до гипоксическим речовин, інші - до холіноміметичних.

У старих тварин менші дози гіпоксичних і холіноміметичних речовин викликають збудження хеморецепторів різних судинних областей. Поряд з підвищенням чутливості в старості спостерігається швидке виснаження рефлексів з хеморецепторів при їх тривалої стимуляції.

При старінні послаблюється аферентна сигналізація, що йде з механорецепторів.

Так, в дослідах з прямою реєстрацією електричної активності в аферентних волокнах блукаючого нерва Фролькіс і Щеголева (1963) показали ослаблення рефлексів з механорецепторів легень. У старих кроликів при спокійному диханні достовірно знижена амплітуда імпульсів - 15.5 ± 1.1 мкВ (у дорослих - 24.5 ± 2.1 мкВ). Підвищення тиску в легенях призводило до посилення електричної активності в блукаючого нерва, переходу залпової імпульсації в суцільну і рефлекторному зниженню кров`яного тиску.

У старих кроликів посилення потенціалів в блукаючого нерва, поява суцільний імпульсації виникають при великих величинах внутрішньолегеневого тиску (61 ± 4.1 мм вод. Ст.), Ніж у дорослих (37.5 ± 4.9 мм вод. Ст.), Що вказує на ослаблення з віком реакцій з механорецепторів легень. У старих людей рефлекс Германа-Герінга (падіння кров`яного тиску і частоти скорочень серця після натискання на область каротидного синуса) менш виражений, ніж у дорослих.

На ослаблення рефлексів з механорецепторів судин вказують також результати досліджень зміни кров`яного тиску і діяльності серця при ортостатичної пробі, вході якої більш виражені зрушення відзначені у випробовуваних похилого та старечого віку (Strandall, 1964- Johnson et al., 1965).

Ослаблення рефлексів з механорецепторів судин є однією з причин затяжних змін кров`яного тиску при різних гемодинамічних реакціях в старості. Ослаблення цього дуже важливого механізму зворотного зв`язку в регуляції гемодинаміки в старості веде до розвитку артеріальної гіпертонії у літніх і старих людей. З віком рефлекси з механорецепторів шлунка і кишечника також послаблюються (Якименко та ін., 1972).

обмін медіаторів

У механізмах вікових змін стану регуляції вегетативних функцій організму істотну роль відіграють зрушення в обміні медіаторів вегетативної нервової системи, які здійснюють передачу інформації на ефекторні клітини.

В літературі накопичений великий фактичний матеріал про медиаторной ролі норадреналіну (НА), дофаміну (ДА), серотоніну (СТ), ацетилхоліну (АХ), гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). Ці речовини регулюють по суті справи всі основні функції і види обміну не тільки сформованого організму, але і на самих ранніх, ще донервних етапах його ембріонального розвитку (Бузников, 1967).

Надійність медиаторной передачі регуляторних впливів забезпечується системами синтезу медіатора, його виділення в синаптичну щілину, взаємодії зі специфічним рецептором і припинення біологічної дії. У старості відбуваються зміни в усіх цих ланках, причому величина спостережуваних зрушень нерівномірна в різних органах.

ацетилхолін

Синтез ацетилхоліну здійснюється в ході перенесення ацетил з ацетілКоА на холін, який каталізується ферментом холінацетилтрансферази (ХАТ- КФ 2.3.1.6). За даними Мак-Гіра і співр. (McGreer et al., 1971), активність цього ферменту достовірно знижується в стовбурі мозку 24-28-місячних щурів у порівнянні з його рівнем у 7-місячних.

У тканини верхнього шийного симпатичного ганглія щурів з віком знижується також активність ХАТ, яка у 1-місячних тварин дорівнює 20.9 ± 5.7 мг АХ в 1 г ацетонового порошку тканини ганглія за 1 год (143 ± 39 мкмоль * г-1 * ч-1) , у 8-10-місячних - 15 ± 6.1 мг * г-1 * ч-1 (103 ± 41.8 мкмоль * г-1 * ч-1), у 28-32-місячних - 11.4 ± 1.7 мг * г-1 * ч-1 (78 ± 11.6 мкмоль * г-1 * ч-1) (Дупленко, 1968).

У відділах головного мозку 50-річних людей в порівнянні з 20-річними також показано зниження активності ХАТ: на 35.5% в таламусі і на 65.7% в зоровій корі (McGeer, McGeer, 1975). У сідничного нерві старих щурів холінацетілтрансферазная активність на 28.4% нижче, ніж у молодих (Верхратський, 1970). У передсердях старих щурів активність ХАТ достовірно нижче, ніж у дорослих.

У той же час в шлуночках серця і литкового м`яза старих щурів активність цього ферменту знаходиться на такому ж рівні, як і у дорослих тварин (Верхратський, 1970). Слід зазначити, що незважаючи на зниження інтенсивності синтезу ацетилхоліну в передсердях, в стані спокою рівень АХ в них у дорослих і старих щурів однаковий.

Явища недостатності системи синтезу виявляються при стимуляції її діяльності, що досягалося роздратуванням блукаючого нерва. У цих умовах рівень ацетилхоліну в передсердях дорослих щурів зростає, а у старих - падає (рис. 67). Таке явище - звуження функціональних можливостей системи - характерно для старості.


Фізіологічний ефект ацетилхоліну визначається не тільки його кількістю, що виділився в синаптичну щілину, а й інтенсивністю його інактивації і реактивності холинорецепторов. Як відомо, припинення біологічної дії АХ здійснюється його гідролізом, який каталізується ацетилхолінестеразою (АХЕ- КФ 3.1.1.7) і неспецифічної холінестеразою (нсХЕ- КФ 3.1.1.8)- при цьому утворюються холін і оцтова кислота.

При старінні активність АХЕ і нсХЕ нерівномірно змінюється в різних органах і тканинах.

Відомості про зміни холінестеразной активності у відділах мозку при старінні суперечливі. Так, Саморайскій і співр. (Samorajski et al., 1971) не знайшли відмінностей в активності АХЕ головного мозку старих і молодих мишей лінії G57BL / 10. Незначне зниження активності АХЕ відзначено в хвостатому тілі мозку 28-місячних щурів лінії Вістар у порівнянні з активністю цього ферменту в тому ж відділі мозку у 15-місячних тварин (McGeer et al., 1971), а також в передньому мозку і корі 24-місячних щурів у порівнянні з 3-місячними (Hollander, Barrows, 1968).

За даними Дупленко (1968), інтенсивність гідролізу ацетилхоліну в тканини верхнього шийного симпатичного ганглія старих щурів знижена на 77% в порівнянні з рівнем цього показника у дорослих. У людей у віці 14, 46-68, 70-90 років через 12 годин після смерті Саморайскій і Ролстейн (Samorajski, Rolsten, 1973) не виявлено суттєвих змін активності АХЕ у фронтальній корі, хвостатому тілі і путамене.

У той же час Мак-Гір і Мак-Гір (McGeer, McGeer, 1975), дослідивши мозок людей у віці 20 і 50 років, повідомили про значне зниження активності АХЕ в прямій звивині (на 85.1%), медіальному колінчастому тілі (на 59.8 %), середньої скроневої звивині (на 53.4%) в осіб старшої вікової групи. У ефекторних органах при старінні також відбуваються нерівномірні зміни холінестеразной активності.

У дослідах на щурах трьох вікових груп (20, 180 і 840 днів) Вертоліні і співр. (Bertolini et al., 1960) показали, що у 180-денних тварин в порівнянні з 20-денними холінестеразная активність знижена в печінці на 30.8%, в легких - на 42.23%, в нирках - на 0.72%, але підвищена в скелетних м`язах на 22.12% і в серці - на 22.28%. У старих тварин у всіх досліджених органах холінестеразная активність знижена: в печінці на 12.91%, нирках - на 47.15%, легких - на 53.26%, скелетної м`язі - на 56.64%, серце - на 86.94%.

У дослідах на 1-, 6-10- і 26-28-місячних щурах Фролькіс (1970) також отримав зниження холінестеразной активності в органах старих тварин. Щодо збільшення зсуву органи можна розташувати в наступній по послідовності: передсердя, мозок, міокард, наднирники, яєчники, слинна заліза, скелетний м`яз, підшлункова залоза.

За таким валовим зниженням холінестеразной активності ховаються нерівномірні зміни АХЕ і нсХЕ. При визначенні активності цих ферментів у відділах серця 1-, 6-8-і 26-28-місячних щурів виявилося, що в передсердях активність АХЕ знижується протягом життя тварини, тоді як активність нсХЕ зберігається такою ж високою у старих щурів, як і у тварин молодших вікових груп. У правому і лівому шлуночках серця активність обох ферментів знижується з віком.

У литкового м`яза активність АХЕ у 1-місячних і дорослих щурів знаходиться на однаковому рівні, а у старих вона знижена на 42%. Активність нсХЕ різко падає в першу половину онтогенезу і залишається на такому ж низькому рівні у старих тварин. В нирках при старінні не змінюється активність АХЕ, але чітко знижується активність нсХЕ. У відділах кишечника старих щурів активність АХЕ і нсХЕ знаходиться на такому ж рівні, як і у дорослих.

Описані зрушення в обміні АХ у старих тварин можуть істотно впливати на передачу холінергічних впливів. Так, виникнення у старих тварин порогової брадикардії при більш сильному подразненні блукаючого нерва, ніж у дорослих, можна пояснити не тільки морфологічними змінами холинергических терміналі, але також зниженням інтенсивності синтезу ацетилхоліну в передсердях і збереженням активності нсХЕ, яка відіграє провідну роль в інактивації АХ в серце (Ord, Thompson, 1950 Rombach et al., 1966).

Ці зміни в обміні ацетилхоліну призводять до того, що виділилися при подразненні блукаючого нерва старих тварин менші кількості АХ гідролізуються так само інтенсивно, як і у дорослих, що ще більше послаблює холинергический ефект. Висока активність нсХЕ в передсердях старих тварин може бути однією з причин відсутності вікової різниці в дозах ацетилхоліну, що викликають порогову брадикардію, тоді як зниження її активності в шлуночках старих тварин обумовлює зміни серцевого викиду на менші дози АХ.

Підвищення чутливості судин кінцівки і нирки до ацетилхоліну у старих тварин корелює зі зниженням холінестеразной активності, а відсутність змін з віком чутливості судин кишечника до АХ - з однаковим рівнем холінестеразной активності у відділах кишечника дорослих і старих щурів.

норадреналін

Як відомо, основним медіатором адренергічних впливів є норадреналін. За останні 20 років з`ясовано шляхи біосинтезу і перетворення НА, механізми взаємодії з рецепторними утвореннями клітини, роль в регулюванні процесів обміну, значення в формуванні генералізованих реакцій організму (див. Огляди: Авакян, 1977- Глєбов, Крижанівський, 1978).

Слід зазначити, що в порівнянні з величезною літературою, присвяченій вивченню обміну і фізіологічної ролі норадреналіну, дослідження його обміну в старості займає незначне місце. Разом з тим вищенаведений фактичний матеріал вказує на те, що в старості істотно змінюються адренергические реакції, що виникають при подразненні симпатичних нервів або введенні НА.

У механізмі цих змін важливу роль можуть грати зрушення в обміні адренергического медіатора. При аналізі механізму дії норадреналіну слід враховувати, - що на відміну від ацетилхоліну виділився НА дифундує з синаптичної щілини, а також в ході метаболізму перетворюється в ряд продуктів, що володіють специфічним біологічним дією.

Слід мати також на увазі, що в адренергічних реакціях цілісного організму бере участь і А, що виділяється з мозкової речовини надниркових залоз. У крові обстежуваних 60-75 років в порівнянні з 20-35-річними концентрація сумарних катехоламінів знижена (Фролькіс та ін., 1975).

Це відбувається за рахунок значного (в 6 разів) зниження концентрації норадреналіну (0.916 ± 0.034 мкг / л, або 5.4 ± 0.201 нмоль / л, у молодих, 0.148 ± 0.032 мкг / л, або 0,9 ± 0.189 нмоль / л, у літніх обстежуваних ), хоча концентрація А в крові людей старшої вікової групи навіть трохи вище (0.545 ± 0.019 мкг / л, або 3.0 ± 0.104 нмоль / л), ніж у молодих (0.470 ± 0.025 мкг / л, або 2.6 ± 0.188 нмоль / л- р lt; 0.05). Зниження рівня НА в крові у літніх може вказувати на ослаблення симпатичних впливів в цей віковий період.

Звертає на себе увагу той факт, що у довгожителів 90-100 років рівень норадреналіну вище (0.324 ± 0.085 мкг / л, або 1.9 ± 0.502 нмоль / л), ніж в групі 60-75 років, тоді як концентрація А у них знижена ( 0.426 ± 0.034 мкг / л, або 2.3 ± 0.186 нмоль / л-р lt; 0.01). Зазначені зрушення в змісті катехоламінів в крові призводять і до змін добової екскреції їх з сечею.

При зіставленні двох груп обстежуваних - 20-35 і 60-75 років - відзначено достовірне зниження в осіб похилого віку добової екскреції НА (11.86 ± 1.5 і 4.88 ± 0.8 мкг, або 70 ± 8.9 і 29 ± 4.7 нмоль, відповідно), ДОФА ( 33.73 ± 3.16 і 18.77 ± 3.95 мкг, або 171 ± 16 і 95 ± 20 нмоль) і одного з метаболітів катехоламінів - ванилилминдальной кислоти (4.03 ± 0.33 і 1.79 ± 0.15 мг, або 20 ± 1.7 і 8 ± 0.7 мкмоль). Добова екскреція з сечею А знижується незначно (3.63 ± 0.45 і 2.60 ± 0.62 мкг, або 20 ± 2.5 і 14 ± 3.4 нмоль), а ТАК - не змінюється ((300.14 ± 51.87 і 334.33 ± 27.5 мкг, або 1.9 ± 0.34 і 2.2 ± 0.18 мкмоль).

Наведені зміни вмісту катехоламінів в крові і сечі відображають вікові зміни їх обміну. Як відомо, синтез норадреналіну складається з ряду послідовних етапів від вихідного продукту тирозину, який за участю тирозингідроксилази переходить в ДОФА, який в свою чергу декарбоксилируется декарбоксилаз ароматичних L-амінокислот, перетворюючись в дофамін.

В результаті в-гідроксилювання останнього дофамін-в-оксидазой утворюється НА. При старінні в різному ступені і нерівномірно в різних органах знижується активність всіх ферментів, каталізують синтез норадреналіну.

Так, активність тирозингідроксилази в ділянках мозку 50-річних людей у порівнянні з такою 20-річних знижується в хвостатому тілі на 39%, путамене на 48%, мигдалині на 61%, а активність декарбоксилази ароматичних L-амінокислот відповідно нижче в чорній субстанції на 49.4 %, путамене на 54.2%, мигдалині на 71.5%, перфорованої субстанції на 94.5% (McGeer, McGeer, 1975).

У серці щурів також відзначено зниження активності цього ферменту (Gey et al., 1965). Найбільше зниження в старості відзначено для активності дофамін-в-оксидази, яке виявлено в серці старих щурів (Gey et al., 1965) і в сироватці крові людей 50-90 років (Goldstein et al., 1971). Гей і співр. (Gey et al., 1965) вважають, що зниження інтенсивності в-гідроксилювання дофаміну є основною ланкою, що лімітує синтез НА в старості.

При старінні відбуваються нерівномірні зміни активності КОМТ (КФ 2.1.17.6.) І МАО (КФ 1.4.3.4.) - основних ферментів подальшого обміну норадреналіну. Якщо активність КОМТ при старінні не змінюється (серце щура - Gey et al., 1965) або знижується (фронтальна кора, гіпокамп, гіпоталамус, мигдалина миші ліній G57BL / 6, DBA / 2J - Eleftheriou, 1975), то активність МАО з віком зростає і в ділянках мозку (Samorajski, Rolsten, 1973) і в відділах серця (Верхратський, 1965- Gey et al., 1965), що може вказувати на домінування моноаміноксідазного шляху обміну нА в старості.

Слід зазначити, що ферментативні перетворення норадреналіну не грають вирішальної ролі в припиненні його фізіологічної дії, як це відбувається з АХ, ферментативний гідроліз якого холіноестеразу знімає холинергические впливу.

В основі механізму припинення фізіологічної дії НА лежить процес активного видалення медіатора зі сфери реакції з адренорецептором. Цей процес відбувається в області адренергічних терміналі, які мають спеціальну транспортну систему зворотного захоплення, переносить норадреналін проти градієнта концентрації всередину терміналі (Iversen, 1974).

У старості знижується інтенсивність зворотного захоплення НА адренергическими терминалями серця (Верхратський, Леонтьєва, 1969), що може істотно подовжити час взаємодії виділився або введеного норадреналіну з адренорецепторами. У дослідах на старих і дорослих щурах було показано, що елімінація введеного НА з крові у старих тварин також значно уповільнена (рис. 68- Фролькіс та ін., 1975).


Зазначені зрушення зумовлюють затяжний характер перебігу адренергічних реакцій у старості. Вікові зміни процесів синтезу та інактивації норадреналіну в чому визначають особливості функціональних зрушень ефекторних органів на адренергічні впливу. Вікові зміни функціонального стану ВНС, будучи самі по собі вторинними по відношенню до старечих змін її клітин, можуть істотно впливати на темп, характер і вираженість старіння цілісного організму.