Книга "клінічна фармакологія і фармакотерапія" глава 6 основні вопросифармакокінетікі 6.6 биотрансформация лікарських засобів 6.6.1 поняття і механізмибіотрансформаціі

БІОТРАНСФОРМАЦІЯЛЕКАРСТВЕННИХ ЗАСОБІВ

Поняття і механізмибіотрансформаціі

Під біотрансформацією, іліметаболізмом, розуміють комплексфізіко-хімічних і біохімічних превращенійлекарственних засобів, в процесі которихобразуются полярні водорозчинні речовини (метаболіти), які легше виводяться з організму. У більшості випадків метаболітилекарственних коштів менше біологічно активних і менш токсичні, ніж ісходниесоедіненія. Однак биотрансформация некоторихвеществ призводить до утворення метаболітів, більш активних у порівнянні з введеними в організм речовинами.

Розрізняють два типи реакційметаболізма лікарських препаратів в організмі: несинтетичних і сінтетіческіе.Несінтетіческіе реакції метаболізмалекарственних препаратів можна розділити на двегруппи: каталізуються ферментаміендоплазматіческого ретикулума (мікросомальні) і каталізують ферментами іншої локалізації (немікросомальние). До несинтетичних реакціямотносятся окислення, відновлення і гідроліз.В основі синтетичних реакцій лежіткон`юнгація лікарських засобів з ендогеннимісубстратамі (глюкуронова кислота, сульфати,гліцин, глутатіон, метильние групи і вода) .Соедіненіе цих речовин з лекарственниміпрепаратамі відбувається через ряд функціональнихгрупп: гидроксильную, карбоксильну, амінву, епоксидну. Після завершення реакції молекулапрепарата стає більш полярною і, отже, легше виводиться з організму.

Всі лікарські засоби, що вводяться всередину, до надходження в сістемнийкровоток проходять через печінку, тому іхразделяют на дві групи - з високим і з нізкімпеченочним кліренсом. Для лікарських веществпервой групи характерна висока степеньекстракціі гепатоцитами з крові. Способностьпечені метаболизировать ці препарати зависитот швидкості кровотоку. Печінковий кліренслекарственних речовин другої групи залежить невід швидкості кровотоку, а від емкостіферментатівних систем печінки, метаболізірующіхданние препарати. Останні можуть обладатьвисокой (дифенін, хінідин, толбутамид) Або нізкойстепенью зв`язування з білками (теофілін,парацетаАмол). Метаболізм речовин з нізкімпеченочним кліренсом і високою здатністю ксвязиванію з білками залежить насамперед отскорості їх зв`язування з білками, а не отскорості кровотоку в печінці.

На біотрансформаціюлекарственних коштів в організмі вліяютвозраст, підлогу, навколишнє середовище, характер харчування, захворювання і т.д.

Печінка є основниморганом метаболізму лікарських речовин, тому будь-яке її патологічне состояніеотражается на фармакокінетики препаратів. Пріціррозах печінки порушується не тільки функціягепатоцітов, але і її кровообіг. При етомособенно змінюється фармакокінетика ібіодоступность препаратів з високим печеночнимкліренсом (табл. 6.1, 6.2) .Увеліченіе біодоступності лекарственнихсредств з високим печінковим кліренсом пріпероральном застосуванні хворими на цироз печеніоб`ясняется, з одного боку, сніженіемметаболізма, з іншого - наявністю портокавальниханастомозов, за якими препарат надходить всістемное кровообіг, минаючи печень.Метаболізм препаратів з високим печеночнимкліренсом, введених внутрішньовенно, знижений убольних цирозом печінки, однак ступінь такогосніженія дуже різна. Коливання етогопараметра залежить швидше за все від способностігепатоцітов метаболизировать лекарственниесредства в залежності від характеру кровотоку впечені.

Тіпиреакцій метаболізму лікарських засобів

Метаболізм речовин з нізкімпеченочним кліренсом, таких як теофілін ідіазепам, також змінюється при цирозі. У тяжелихслучаях, коли знижується концентрація альбумінав крові, перебудовується метаболізм кіслихпрепаратов, активно зв`язуються з білками (наприклад, фенітоїна й толбутамида), посколькувозрастает концентрація вільної фракцііпрепаратов. В цілому при захворюваннях печенікліренс лікарських засобів обичноуменьшается, а період їх полувиведеніявозрастает в результаті зниження кровотоку впечені і екстракції їх гепатоцитами, а такжеувеліченія обсягу розподілу препарату. Всвою чергу, зменшення екстракції лекарствгепатоцітамі обумовлено зниженням актівностіферментов, порушенням захоплення молекуллекарственних засобів і / або зв`язування їх сткана печінки і білками плазми крові.

Прінціпидозірованія лекартсвенних речовин прізаболеваніях печінки

Необхідно пам`ятати, що пріпораженіі печінки посилюється токсіческоевліяніе багатьох лікарських речовин на ЦНС ірезко зростає частота енцефалопатій. Прізаболеваніях печінки (в залежності від їх тяжкості) деякі лікарські средствапротівопоказани або їх слід застосовувати состорожностью (барбітурати, наркотіческіеанальгетікі, інгібітори моноаміноксидази, фенотіазини, андрогенні стероїди і т.д.).

Білоусов Ю.Б., Моісеєв В.С., Лепахин В.К

URL

БІОТРАНСФОРМАЦІЯЛЕКАРСТВЕННИХ ЗАСОБІВ

Поняття і механізмибіотрансформаціі

Під біотрансформацією, іліметаболізмом, розуміють комплексфізіко-хімічних і біохімічних превращенійлекарственних засобів, в процесі которихобразуются полярні водорозчинні речовини (метаболіти), які легше виводяться з організму. У більшості випадків метаболітилекарственних коштів менше біологічно активних і менш токсичні, ніж ісходниесоедіненія. Однак биотрансформация некоторихвеществ призводить до утворення метаболітів, більш активних у порівнянні з введеними в організм речовинами.

Розрізняють два типи реакційметаболізма лікарських препаратів в організмі: несинтетичних і сінтетіческіе.Несінтетіческіе реакції метаболізмалекарственних препаратів можна розділити на двегруппи: каталізуються ферментаміендоплазматіческого ретикулума (мікросомальні) і каталізують ферментами іншої локалізації (немікросомальние). До несинтетичних реакціямотносятся окислення, відновлення і гідроліз.В основі синтетичних реакцій лежіткон`юнгація лікарських засобів з ендогеннимісубстратамі (глюкуронова кислота, сульфати,гліцин, глутатіон, метильние групи і вода) .Соедіненіе цих речовин з лекарственниміпрепаратамі відбувається через ряд функціональнихгрупп: гидроксильную, карбоксильну, амінву, епоксидну. Після завершення реакції молекулапрепарата стає більш полярною і, отже, легше виводиться з організму.

Всі лікарські засоби, що вводяться всередину, до надходження в сістемнийкровоток проходять через печінку, тому іхразделяют на дві групи - з високим і з нізкімпеченочним кліренсом. Для лікарських веществпервой групи характерна висока степеньекстракціі гепатоцитами з крові. Способностьпечені метаболизировать ці препарати зависитот швидкості кровотоку. Печінковий кліренслекарственних речовин другої групи залежить невід швидкості кровотоку, а від емкостіферментатівних систем печінки, метаболізірующіхданние препарати. Останні можуть обладатьвисокой (дифенін, хінідин, толбутамид) Або нізкойстепенью зв`язування з білками (теофілін,парацетаАмол). Метаболізм речовин з нізкімпеченочним кліренсом і високою здатністю ксвязиванію з білками залежить насамперед отскорості їх зв`язування з білками, а не отскорості кровотоку в печінці.

На біотрансформаціюлекарственних коштів в організмі вліяютвозраст, підлогу, навколишнє середовище, характер харчування, захворювання і т.д.

Печінка є основниморганом метаболізму лікарських речовин, тому будь-яке її патологічне состояніеотражается на фармакокінетики препаратів. Пріціррозах печінки порушується не тільки функціягепатоцітов, але і її кровообіг. При етомособенно змінюється фармакокінетика ібіодоступность препаратів з високим печеночнимкліренсом (табл. 6.1, 6.2) .Увеліченіе біодоступності лекарственнихсредств з високим печінковим кліренсом пріпероральном застосуванні хворими на цироз печеніоб`ясняется, з одного боку, сніженіемметаболізма, з іншого - наявністю портокавальниханастомозов, за якими препарат надходить всістемное кровообіг, минаючи печень.Метаболізм препаратів з високим печеночнимкліренсом, введених внутрішньовенно, знижений убольних цирозом печінки, однак ступінь такогосніженія дуже різна. Коливання етогопараметра залежить швидше за все від способностігепатоцітов метаболизировать лекарственниесредства в залежності від характеру кровотоку впечені.

Тіпиреакцій метаболізму лікарських засобів

Метаболізм речовин з нізкімпеченочним кліренсом, таких як теофілін ідіазепам, також змінюється при цирозі. У тяжелихслучаях, коли знижується концентрація альбумінав крові, перебудовується метаболізм кіслихпрепаратов, активно зв`язуються з білками (наприклад, фенітоїна й толбутамида), посколькувозрастает концентрація вільної фракцііпрепаратов. В цілому при захворюваннях печенікліренс лікарських засобів обичноуменьшается, а період їх полувиведеніявозрастает в результаті зниження кровотоку впечені і екстракції їх гепатоцитами, а такжеувеліченія обсягу розподілу препарату. Всвою чергу, зменшення екстракції лекарствгепатоцітамі обумовлено зниженням актівностіферментов, порушенням захоплення молекуллекарственних засобів і / або зв`язування їх сткана печінки і білками плазми крові.

Прінціпидозірованія лекартсвенних речовин прізаболеваніях печінки

Необхідно пам`ятати, що пріпораженіі печінки посилюється токсіческоевліяніе багатьох лікарських речовин на ЦНС ірезко зростає частота енцефалопатій. Прізаболеваніях печінки (в залежності від їх тяжкості) деякі лікарські средствапротівопоказани або їх слід застосовувати состорожностью (барбітурати, наркотіческіеанальгетікі, інгібітори моноаміноксидази, фенотіазини, андрогенні стероїди і т.д.).