Механізми апоптозу клітин і його регуляція

апоптоз і припинення клітинного циклу в G1-фазі є два різні способи припинення росту клітини, які призводять до її нездатності увійти в S-фазу. Апоптоз є еволюційним механізмом, використовуваним усіма багатоклітинними організмами в регуляції росту і диференціювання клітин. Існують два основні шляхи апоптозу: внутрішній і зовнішній. Внутрішній шлях запускається декількома внутрішньоклітинними сигналами, що генеруються у відповідь на гіпоксію, пошкодження ДНК, cis- або trans-активацію онкогенеза, або обмежують пороговим сигналом по ходу каскаду чинників зростання.

при зовнішньому шляху (Апоптозу, индуцируемом активацією) позаклітинні агенти запускають лише частково вивчений каскад внутрішньоклітинних трансдьюсеров сигналів, які зводять разом біохімічні сигнали і сигнали-регулятори генів, що викликають серію морфологічних змін. У підсумку обидва шляхи приводять до конденсації хроматину і розщепленню ДНК всередині нуклеосоми. На противагу апоптозу клітини, у яких розвиток припинилося в G1-фазі клітинного циклу, зберігають життєздатність і ДНК у них залишається інтактною.

Збільшуються докази, що дозволяють припустити, що в регулювання цих шляхів залучено деяке число генів паралельно з р53, кальціневрін / кальмодулін і IGF / інсулін-індуцібельная сигнальними шляхами. Таким чином, цикл клітини, по всій видимості, обумовлений загальним набором молекул-трансдуктор і подальшим контролем клітинної проліферації, припинення росту або апопто через, здійснюваним через генерування або інгібування сигналів виживання або смерті.

У більшості типів клітин морфологічні зміни, пов`язані з апоптозом, врешті-решт завершуються конденсацією хроматину, після чого слід поширене розщеплення ядра ДНК на олігонуклеосомние фрагменти. Крім того, отримані раніше на лініях лімфоцитів і трансформованих клітин дані свідчать, що внутрішньоядерній фрагментації ДНК передує початкова розщеплення хроматину на фрагменти з високою молекулярною масою з 200-250 тис. І / або 30-50 тис. Пар основ.

Слідом за цим після масивної ендонуклеотіческой деградації на олігонуклеосомние фрагменти йде подальша деградація фрагментів з 50 тис. пар основ в характерну ланцюгову структуру. Сукупні дані наводять на думку, що латентні ендонуклеази, здатні до Внутрішньоядерні розщепленню, існують в ядрах неапоптотіческіх клітин і що саме депресія нуклеази наділяє різні агенти, що індукують апоптоз, клітина-специфічною чутливістю.

являє інтерес для розуміння ремоделювання хроматину і модифікації гістонів той факт, що ці процеси в подальшому регулюються NADPH-залежними гістонмодіфіцірующімі ферментами. На лимфоцитарних клітинах було показано, що вплив покояться лімфоцитів на агенти, здатні або збільшувати швидкість обриву ланцюга ДНК, або пригнічувати розрив і репарації ДНК, аналогічним чином викликає прискорення споживання NAD.

формування внутрішньоклітинних розривів ланцюжка ДНК активує механізми репарації ДНК, які пов`язані з полі- (АДФ) -рібозілірованіем нуклеарні білків за допомогою ядерної полі- (АДФ-рибоза) -сінтетази. Нуклеарний фермент полі (АДФ-рибоза) -сінтетаза каталізує перенесення АДФ-залишку NAD на існуючі нуклеарні білки, що призводить до зниження афінності зв`язування ДНК і подальшого придушення апоптозу.

Відео: Регуляція транскрипції

Сигнальна трансдукція і апоптоз клітини

У відповідь на внутрішні або зовнішні сигнали клітини намагаються відновити свою структуру і організувати захист. Якщо це їм не вдається, клітини гинуть внаслідок апоптозу. В кінцевому рахунку кожен з цих шляхів подає сигнали за допомогою супрессора пухлин р53, який діє як ключовий інтегратор апоптотических сигналів. Супресор р53 розглядається в якості «оборонця генома».

Відео: Оксид азоту ефектор імунної системи

В його функції входить розпізнавання і інтегрування йдуть зсередини сигналів про пошкодження клітин, щоб включити або зупинку росту для «ремонту» пошкодженої ДНК, або апоптоз, щоб індукувати загибель клітини. У підсумку ці сигнали повинні спільно замикатися на мітохондріях, регулюючи або механізми «ремонту» клітини, або ендонуклеаза-залежний процес апоптозу, як це було описано раніше.

До того як всі процеси зійдуться на мітохондріях, важливим кроком в інгібуванні або індукції апоптозу є баланс про- та антиапоптотических механізмів. В даний час встановлено, що сімейство білків Вс1-2 в кінцевому рахунку управляє мітохондріями з різним регулюванням їх проапоптотіческой гілки (пороутворюючих білків, наприклад Вах, ВАК, BID, PUMA, NOXA і BIM) і антиапоптотических гілки (наприклад, Вс1-2 і Bc1XL ).

координованим функціонуванням цих білків є сигнальна трансдукція на апоптоз активатора Мус. Досить сказати, що Мус може сенсибілізованих до апоптозу в будь-який момент клітинного циклу під час відсутності трансляції de novo в результаті своєї здатності функціонувати в якості активатора транскрипції апоптотических активаторів або їх репрессоров.

Процеси, що йдуть вниз по ходу трансляції, запускають або стримують переміщення Вах з його ендогенної локалізації в цитоплазмі до зовнішньої мембрані мітохондрій. Після переміщення і гомоолігомерізаціі з мітохондрій вивільняється цитохром-с, який потім функціонує через зв`язування Apaf-1 і опосередкований розщепленням каскад активації протеаз сімейства каспаз. В результаті каспаз сходяться на критичних клітинних субстратах, що включають полі- (АДФ-рибоза) -полімерази, актин і pRb.