Порушення ендокринної системи при затримці внутрішньоутробного розвитку (звур)

Хоча згадані проблеми дуже важливі, не менш важливе значення мають розвиток і захворювання головного мозку. Виходячи з цього, питання, яким задаються батьки і лікарі, думаючи про майбутнє дитини, звучить так: яким буде неврологічний результат? Дані, отримані в проведених за участю людей дослідженнях, показали, що недостатнє харчування в ранньому віці істотно впливає на мозок.

Відео: Захворювання внутрішніх органів у вагітних. Вагітність і нирки

Для того щоб зрозуміти механізми, які можуть бути залучені в цей процес, використовують моделі на тварин. У цій статті на нашому сайті МедУнівер буде обговорено вплив недостатнього харчування на нейроендокринне перепрограмування з точки зору гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі (ГГНО).

Існує надія, що зміни в ГГНО можуть об`єднувати багато фенотипічні ефекти, які спостерігаються в різних органах і системах. Як і в інших системах і органах, які вже обговорені в цьому розділі, необхідні значні зусилля дослідників, щоб відокремити вплив перепрограмування ГГНО на периферичні тканини від впливу перепрограмування периферичних тканин на ГГНО.

проблема ускладнюється виявленої кількома дослідниками зв`язком, яка передбачає, що вплив високого рівня глюкокортикостероїдів в ранньому періоді життя може викликати багато з спостережуваних наслідків, зберігаючи розмитими відмінності між причиною і наслідком.

Зрозуміло, відправним пунктом є аналіз наслідків голоду в Нідерландах. Rooij і співавт. досліджували дітей, що вижили, які народилися в термін від одноплодной вагітності в госпіталі Вільгельміни (Амстердам) між листопадом 1943 року і лютим 1947 р .. У 60 чоловіків і жінок з цієї когорти, що мали нормальний рівень глюкози крові, провели тест з супресією дексаметазоном і стимуляцією адренокортикотропним гормоном (АСТН_1-24).

Крім того, було проведено клінічне обстеження та виміряні антропометричні показники. Обстеженню було піддано по 10 чоловіків і 10 жінок з тих, хто народився до початку голоду, під час голоду (який визначали як будь-які 13 тижнів вагітності, протягом яких раціон вагітної становив lt; 1000 ккал) і після голоду. В цілому вищий рівень кортизолу після придушення дексаметазоном і більш низький приріст рівня кортизолу після стимуляції АСТН_1-24 був характерний для чоловіків.

Як і очікувалося, була позитивна кореляція між рівнем кортизолу і ставленням об`єму талії до об`єму стегон, рівнем глюкози через 2 годину і концентрацією інсуліну через 2 год.

Як повідомляють дослідники, при порівнянні концентрації кортизолу у тих, хто переніс голод, і у тих, кого голод не торкнувся, не було суттєвих відмінностей після тесту з придушенням дексаметазоном і стимуляцією АСТН_1-24, в тому числі в піковому рівні кортизолу, темпі його приросту і площі під кривою. Після поправки на вік, куріння і масу тіла матері, масу тіла дитини при народженні і соціально-економічний статус результати не змінилися.

автори цього дослідження вказують, що вибірка була невеликою, а значний розкид концентрації кортизолу ускладнив виявлення відмінностей. Крім цього, дослідники відзначають, що перепрограмування ГГНО може бути більш очевидним у осіб з інсулінорезистентністю на відміну від популяції з нормоглікемією. Нарешті, тест дексаметазон / стимуляція АСТН_1-24 дозволяє оцінити рівень надниркових залоз в ГГНО, а не її центральна ланка. Результати цих досліджень не виключають можливості перепрограмування ГГНО в ЦНС.

При уважному вивченні результатів цього дослідження можна помітити тенденцію, яка наводить на думку про поступове прирості рівня кортизолу після введення дексаметазону і піковому рівні кортизолу після стимуляції АСТН_1-24, а також поступове уповільнення зростання рівня кортизолу після стимуляції АСТН_1-24 в порівнянні з впливом голоду на ранніх термінах вагітності, в її середині і на пізніх термінах.

Відео: Ендопротезування кульшового суглоба

тему тендерних відмінностей в перепрограммировании ГГНО продовжують численні публікації. Kajantie і співавт., Щоб довести перепрограмування ГГНО, використовували когорту з 7086 чоловік, які народилися від одноплодной вагітності між 1924 і 1933 рр. в університетській клініці міста Гельсінкі. В докладні звіти включили масу тіла і зріст при народженні, масу плаценти при народженні, окружність голови і гестаційний вік.

У 421 людини з початкової когорти визначили рівень кортизолу натщесерце, рівень кортізолсвязивающей здатності глобулінів і рівень артеріального тиску, а також результати тесту на толерантність до глюкози, прийнятої per os, і антропометричні параметри.

Як і в обговорених раніше дослідженнях, були відзначені загальні тендерні відмінності, в тому числі більш висока здатність глобулінів до зв`язування кортикостероїдів у жінок (р lt; 0,0001) і більш високий рівень вільного кортизолу у чоловіків (р lt; 0,0001). Крім того, у представників обох статей виявили позитивний зв`язок між рівнем загального кортизолу і ІМТ в даний час (р = 0,003), а також колом талії (р = 0,01), позитивний зв`язок між показником вільного кортизолу і діастолічним артеріальним тиском (р = 0,01), а також рівнем глюкози (р = 0,02).

Що стосується характеристик при народженні, то у представників обох статей була присутня суттєва позитивна зв`язок між ПІ і показником вільного кортизолу (Р = 0,02 для чоловіків, р = 0,04 для жінок). Унікальною і важливою знахідкою при проведенні аналізу в підгрупах став факт, що цей зв`язок мала відмінності, зумовлені терміном гестації.

У дітей, народжених до 39 тижнів гестації, рівень як загального, так і вільного кортизолу негативно корелював з масою тіла при народженні (р = 0,02 і р = 0,09) і зростанням (р = 0,001 і р = 0,02). У немовлят, народжених після 40 тижнів гестації, рівень як загального, так і вільного кортизолу позитивно корелював з масою тіла при народженні (р = 0,06 і р = 0,002) і пондеральним індексом (р = 0,003 і р = 0,003).

Для перевірки цієї взаємозв`язку використовували багатовимірний логістичний регресійний аналіз, який показав, що взаємозв`язок між масою тіла при народженні і гестаційним віком була статистично значущою (р = 0,01 для загального кортизолу, р = 0,003 для вільного кортизолу). Іншими словами, це дослідження показує, що у дорослих осіб та гіпер-, і гіпокортіцізм може виникати вдруге внаслідок перепрограмування, заснованого на ступеня біологічної зрілості дитини при народженні.

Ці висновки підтримують твердження неонатологів про те, що недоношені діти відрізняються від доношених, і дають підстави спільноті неонатологів проявляти інтерес до перепрограмування, яке, ймовірно, відбувається в період знаходження новонародженого в ОІТН.

Дослідження на тваринах, проведені до теперішнього часу, були зосереджені на надмірному впливі глюкокортикоїдів на плід при загальній переконаності, що це програмує новонародженого на стійке збільшення активності глюкокорти-костероідних гормонів. У багатьох перших дослідженнях вводили вагітним тваринам (щурам і вівцям) дексаметазон і вивчали захворюваність потомства в постнатальному періоді.

Два класичних дослідження, проведених в лабораторії Единбурга, включають роботу Jonathan Seckl, одного з піонерів в цій області. У першому дослідженні вагітним самкам щурів лінії Wistar вводили дексаметазон або на 1-й, або на 2-й, або на 3-му тижні вагітності. Введення дексаметазону протягом 3-го тижня вагітності викликало у потомства зменшення маси тіла при народженні (р = 0,004) і индуцировало гипергликемию і гіперінсулінемію натще (р = 0,03). Цікаво відзначити, що введення дексаметазону на 1-й або 2-му тижні вагітності істотно не впливало ні на масу тіла при народженні, ні на післяпологовий гомеостаз глюкози.

У другому дослідженні вагітним самкам щурів лінії Wistar вводили дексаметазон на останніх тижнях вагітності, і у потомства, яка зазнала впливу дексаметазону, була присутня значна затримка росту. Викликає інтерес той факт, що у дорослих тварин спостерігалися тендерні відмінності в фенотипі. Для потомства чоловічої статі, яка зазнала впливу дексаметазону, було характерно підвищення рівня АСТН (р lt; 0,05), відносини інсулін / глюкоза (р lt; 0,05) і рівня кортикостерону. Навпаки, для потомства жіночої статі, яка зазнала впливу дексаметазону, були характерні гіпертензія (р lt; 0,05), підвищення в плазмі рівня ангіотензиногена і посилення активності реніну.

Ці результати ще раз показують, що багато фенотипические наслідки подій в ранньому періоді життя регулюються за статевою ознакою. Хоча вплив на плід пренатального введення стероїдів неточно відтворює стан гіпоглікемії і гіпоінсулінізм, які зустрічаються у плода з ЗВУР, очевидно, що ці дослідження важливі для розуміння впливу, який чинить на плід підвищена активність глюкокортикостероїдів.

У визначенні дії глюкокортикостероїдних гормонів ключову роль відіграють два сімейства молекул. Перше сімейство - глюкокортикостероїдні рецептори. Хоча вони і є продуктом одного гена, рецептори, що грунтуються на різних варіантах промотора і екзона, діляться на кілька підтипів. Ці підтипи присутні в різних варіантах у людини, мишей і щурів. Незважаючи на те що остаточних доказів поки немає, дослідження дають підстави вважати, що телеологічною причиною цього розмаїття є наявність резерву для специфічної для тканини активності у відповідь на стрес.

Друге сімейство - 11b-гідроксістероід-дегідрогенази (11bHSD). 11bHSD1 функціонує на зразок 11-оксіредуктази і активує кортизон, перетворюючи його в кортизол. 11bHSD2 функціонує як 11-дегидрогеназа і інактивує кортизол. В результаті 11bHSD2 підтримує специфічність рецепторів альдостерону, особливо в нирках.

Експресія цих генів була змінена в двох моделях ЗВУР у щурів. У моделі затримки внутрішньоутробного розвитку, викликаної перев`язкою маткових артерій, Baserga і співавт. показали, що матково-плацентарна недостатність і подальша ЗВУР збільшують рівень кортикостерону в плазмі плода, а також експресію генів і активацію глюкокортикостероїдних рецепторів в печінці. Навпаки, ЗВУР в цій же моделі викликала значне зниження рівня мРНК 11bHSD1 в печінці (р lt; 0,05). Подібним чином моделі з дефіцитом нутрієнтів у вагітної самки показують, що недоїдання вагітної впливає на експресію цих двох сімейств генів.

наприклад, Bertram і співавт. призначали вагітним щурам лінії Wistar або контрольну дієту, яка містить 18% казеїну, або нізкобелковую дієту, яка містить 9% казеїну, протягом всієї вагітності. Як і очікувалося, потомство самок, які отримували дієту з низьким вмістом білка, характеризувалося зниженою масою тіла при народженні і підвищеним артеріальним тиском. З точки зору рівня глюкокортикостероїдних рецепторів рівні мРНК та білка в гені були збільшені в нирках у віці 12 тижнів (р lt; 0,001 для мРНК і білка). Крім того, у потомства самок, які отримували дієту з низьким вмістом білка, в подальшому відзначалося зниження рівня мРНК 11bHSD2 в нирках у віці 12 тижнів (р lt; 0,001).

Одним з найбільш цікавих результатів цього дослідження був факт, що нізкобелковую дієта приводила до зниження в плаценті рівнів мРНК 11bHSD2, не зачіпаючи рівні мРНК 11bHSD1. Це узгоджується з попередніми повідомленнями, в яких зазначено, що активність 11bHSD2 корелює з масою тіла при народженні, а також з дослідженнями, в яких для зменшення маси тіла при народженні використовували інгібітор 11bHSD карбеноксолон. Важливість плацентарної 11bHSD2 потім була підтверджена результатами дослідження Holmes і співавт ..

У цьому дослідженні миші 11bHSD2 +/- були схрещені таким чином, щоб кожна вагітна миша виробляла + / +, +/- і - / - потомство. Потім цих дитинчат порівняли з послідом 11bHSD2 + / + і _ // ~ спарювань. Висновок з цього дослідження був такий: втрата активності 11bHSD2 в фетоплацентарної одиниці в ранньому віці призводить до більш раннього впливу материнських глюкокортикостероїдів і подальшого програмування.

Дослідження, проведені за участю людей і на тварин, показують, що потрібно ще багато дізнатися, проте вже можна зробити висновок, що активність глюкокортикостероїдів грає важливу роль в фетальном програмуванні і є його мішенню. Дія глюкокортикоїдів може регулюватися центрально, через ГГНО, або периферически шляхом руйнування стероїдів арома-тазами, а також локально через експресію глюкокортикостероїдних рецепторів і генів сімейства 11bHSD. Це допускає велику специфічність дії цих гормонів, але також ускладнює розуміння того, чи є спостережуване програмування телеологически скоординованим.