Дисфункція ендотелію судин у дорослих при затримці внутрішньоутробного розвитку (звур)

зменшення кількості нефронів, ймовірно, обумовлює підвищення артеріального тиску і розвиток серцево-судинних ускладнень, пов`язаних з низькою масою тіла при народженні і малою масою тіла для гестаційного віку, а й інші чинники можуть грати певну роль. На це можна поглянути з двох точок зору: біологічної та філософської. З біологічної точки зору на будь-яке конкретне дію завжди виникає реакція або реакції.

З філософської точки зору якщо адаптація при затримці внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) - Це можливість збільшити шанси виживання, надана по Божому провидінню, то навряд чи вона буде одиничним подією. Дійсно, при дослідженні і людей, і тварин виникають підстави припускати, що у дітей з малою масою тіла для гестаційного віку змінюється функція ендотелію.

З дисфункцією ендотелію судин пов`язані і артеріальна гіпертензія, і ішемічна хвороба серця. Одним з перших досліджень, в яких було встановлено зв`язок між малою масою тіла при народженні і ранньої дисфункцією ендотелію судин, стала робота Leeson і співавт., Які спостерігали 333 дитини у віці від 9 до 11 років. Ці діти проживали в чотирьох британських містах (Баті, Тонбріджі, Рочдейлі і Ронде). Доступна інформація про цих дітей включала масу тіла при народженні, материнські фактори і такі фактори ризику, як підвищений кров`яний тиск, ліпідний профіль, рівень глюкози без навантаження і після неї, пасивне куріння і соціально-економічний статус.

Для визначення функції ендотелію був використаний неінвазивний ультразвуковий метод, дає можливість оцінити здатність плечової артерії розширюватися у відповідь на збільшення потоку крові, викликане звільненням передпліччя після оклюзії його манжетою. Досліджувана група складалася з 165 дівчаток і 168 хлопчиків. Як і очікувалося, маса тіла при народженні показала градуированную позитивну взаємозв`язок з потік-опосередкованим розширенням судин (0,027 мм / кг-95% ДІ 0,003-0,051- р = 0,02). Цей зв`язок не залежала від соціального класу, регіону, етносу і куріння матері. Крім того, такі фактори ризику серцево-судинних захворювань, як рівень артеріального тиску, загальний холестерин і холестерин ЛПНЩ, а також рівень карнітину в слині не показали ніякої кореляції з потік-опосередкованим розширенням, хоча зв`язок з холестерином ЛПВЩ була обернено пропорційною (р = 0 , 05).

концептуально це дослідження було розширено за рахунок додаткового включення 165 жінок і 150 чоловіків, щоб визначити ендотелій-залежну і ендотелій-незалежну судинну реакцію плечової артерії. Для індукування ендотелій-залежної дилатації використовували нітрогліцерин у формі сублінгвального спрея. Вік об`єктів дослідження становив 20-28 років, а середня маса тіла при народженні була 3270 г. І в цих дослідженнях була виявлена значна позитивна кореляція між масою тіла при народженні і потік-опосередкованої дилатацією (р = 0,04), але не дилатацией, викликаної нітрогліцерином. Довжина тіла і ПІ при народженні, а також відношення маси плаценти до маси тіла новонародженого не мали зв`язку з показниками судинної функції, також був відсутній зв`язок між функцією судин і масою тіла в віці 1 року. Оскільки кореляція між масою тіла при народженні і потік-опосередкованої дилатацією була ослаблена таким придбаним фактором ризику, як куріння, вплив маси тіла при народженні найбільш актуально серед тих, хто традиційно мав нижчі профілі ризику.

Одне з питань, що зазвичай виникають в результаті такого роду досліджень, - Які межі, в межах яких генетика або посилює, або послаблює вплив низької маси тіла при народженні. Кращі когортного дослідження підходять до цього питання статистично, в той час як альтернативою є дослідження близнюків з дискордантним розвитком. Останні дослідження охоплювали практично всі аспекти фетального походження захворювань дорослого віку. В області вивчення дисфункції ендотелію судин Halvorsen і співавт. спостерігали 31 пару близнюків, з яких 22 пари були монозиготними і 9 пар - дизиготних.

Дев`ять пар однояйцевих близнюків народилися від вагітностей, ускладнених синдромом фетофетальной трансфузии. Середній вік дітей в цих трьох групах становив близько 8 років. Вісім з 62 спостережуваних близнюків мали систолічний артеріальний тиск вище 90-й перцентілі, а 7 з цих 8 входили в групу монозиготних близнюків, які мали в анамнезі ЗВУР і синдром фетофетальной трансфузии. У парах монозиготних близнюків без синдрому фетофетальной трансфузии систолічний артеріальний тиск був вище, а функція ендотелію найчастіше була порушена у близнюка з меншою масою тіла.

Що стосується механізму, за допомогою якого може здійснюватися функція ендотелію, то тут є ймовірність залучення численних факторів. Двома факторами, участь яких доведено, є порушення релаксації судин, викликане ацетилхолином, і порушення активності ферменту (АПФ). Для вивчення першого фактора Martin і співавт. досліджували 40 новонароджених дітей і їхніх матерів протягом 3 днів після пологів, а також 10 здорових жінок одного віку з породіллями, що склали контрольну групу.

Група дітей з малою масою тіла для гестаційного віку включала 20 немовлят, у яких маса тіла при народженні була 2510 ± 270 г, а гестаційний вік становив 39 ± 1,3 тижнів. До групи дітей, адекватних гестації, увійшли 20 осіб, що мали при народженні масу 3608 ± 460 г і схожий гестаційний вік, а саме 39 ± 1,6 тижнів. Тендерне співвідношення в обох групах було однаковим. Дослідники виявили периферичну вазодилатацію після місцевого застосування ацетилхоліну або локального нагрівання і оцінювали відмінності перфузії за допомогою лазерної доплерографії.

Реакція на ацетилхолін у дітей з малою масою тіла для гестаційного віку полягала в помірному збільшенні перфузії (240 ± 125%), тоді як реакція у новонароджених, які відповідали терміну гестації, була більш вираженою (650 ± 250%) (р lt; 0,01). Коли Martin і співавт. надалі розділили групу дітей з малою масою тіла для гестаційного віку на підгрупи, то для однієї, куди увійшли діти з переважним дефіцитом маси тіла, було характерно менш виражене збільшення перфузії (189 ± 40%) у порівнянні з дітьми з симетричним дефіцитом маси тіла і зростання (338 ± 170%) (р lt; 0,01) з другої підгрупи.

Цікаво, що наявність в сімейному анамнезі інформації про серцево-судинних захворювань не приводило до змін в перфузії. Крім того, при порівнянні абсолютної або відносної реакції перфузії на локальне нагрівання ніяких відмінностей між дітьми з малою масою тіла для гестаційного віку і немовлятами, параметри яких відповідали геста-Ціон віку, відзначено не було. Оскільки вазодилатація в результаті застосування ацетилхоліну є ендотелій-залежної реакцією (тоді як розширення судин у відповідь на локальне нагрівання залежить від гладких м`язів), ці результати показують, що дисфункція ендотелію, що залежить від ацетилхоліну, присутній вже при народженні.

Інший механізм, за допомогою якого можуть відбуватися порушення функції ендотелію судин і розвиток серцево-судинних захворювань, - зміни в шляхах функціонування ангіотензину. АПФ грає ключову роль в регуляції периферичного артеріального тиску, і цьому є докази, отримані в результаті спостережень людей і досліджень на тваринах. Forsyth і співавт. провели проспективне дослідження доношених дітей і виміряли рівень АПФ у немовлят у віці 1 і 3 міс.

Середня маса тіла при народженні становила 3498 ± 506 м Дослідники виявили значну негативну кореляційний зв`язок між активністю АПФ у віці 1 і 3 міс і масою тіла при народженні (р lt; 0,001 і р lt; 0,03 відповідно). Riviere і співавт. застосували створену на щурах модель харчування з обмеженою до 70% калорійністю для того, щоб дослідити вплив на потомство рівня в сироватці ангіотензину II, мРНК АПФ і АПФ-2 і активності АПФ в тканинах.

АПФ-2 - Недавно описаний компонент шляхів функціонування ангіотензину, який конкурує з АПФ за гідроліз пептиду ангіотензину. У досліджуваних щурів відзначалося не тільки помірне підвищення артеріального тиску, а й значне підвищення активності АПФ і АПФ-2 в легенях (р lt; 0,05). Дослідники припустили, що підвищена активність даних ферментів може сприяти виникненню гіпертензії, яка спостерігалася у цих тварин.

Деякі дослідження, проведені на вівцях, підкреслюють можливість участі ангіотензину в розвитку серцево-судинних захворювань. У число цих досліджень входить робота Roghair і співавт., Які використовували модель програмованого допологового введення стероїдів недоношеним вівцям.

У цій моделі катетерізірована на пізньому терміні гестації плід отримував бета-метазона (10 мкг / год) протягом 48 год, в той час як контрольний близнюк отримував в такому ж обсязі 0,9% NaCl. Була проведена оцінка скоротливої здатності сегментів обвідної коронарної артерії у відповідь на ангіотензин, нітропрусид натрію, 8-бром-цГМФ, ізопротеренол і форсколин. У близнюків, які отримували бетаметазон, спостерігалося значне збільшення скорочувальної здатності коронарної артерії у відповідь на ангіотензин II в порівнянні з контрольною групою, що одержувала фізіологічний розчин (р lt; 0,05), однак суттєвих відмінностей у відповідь на інші вазоактивні з`єднання не виявили. Цікаво, що брижових артерії не продемонстрували тієї ж диференційованої реактивності.

Крім того, у плодів, отримували бетаметазон, на відміну від плодів, які отримували фізіологічний розчин, в коронарної артерії був підвищений рівень рецепторів ангіотензину I (р lt; 0,05).

На відміну від плода на пізньому терміні гестації у плода на ранньому терміні гестації, схильного до впливу глюкокортикоїдів, були аберрантние відповіді на сигналізацію оксидом азоту. Segar і співавт. впливали на плоди ягнят на терміні гестації 27 днів (тривалість вагітності = 145 днів) дексаметазоном (0,28 мг / кг / добу) або фізіологічним розчином, а потім досліджували барорефлекторного функцію на 10-14-й день після народження. За середніми показниками артеріального тиску в спокої у цих тварин відмінностей між групами не було. Проте зміни артеріального тиску in vivo у відповідь на ангіотензин II і фенілефрин в двох групах були подібні, але ягнята, які одержували дексаметазон, мали більше підвищення артеріального тиску у відповідь на блокаду синтази оксиду азоту (23 ± 3 мм рт. Ст. Vs 13 ± 2 мм рт. ст.- р lt; 0,05).

Ці відомості концептуально схожі з даними Payne і співавт., які сповільнювали внутрішньоутробний розвиток щурів шляхом накладення кліпу на черевну аорту вище біфуркації клубовихартерій, що знижувало матковий кровообіг приблизно на 40%. Ложнооперірованние самки були використані в якості контрольних тварин. Згодом Payne і співавт. вивчали продукцію нітритів / нітратів в 4, 8 і 12 тижнів у інтактних судинних смужках ендотелію аорти в потомстві обох груп.

У дисрегуляции функції ендотелію можуть бути задіяні і інші механізми. Дослідження цих механізмів, поряд з вивченням нирок, підкреслюють складність адаптаційних змін, що відбуваються в якості реакції на недоїдання в ранньому віці. Наскільки необхідні ці пристосувальні механізми для виживання плода і які витрати на їх стримування, щоб звести до мінімуму вплив на здоров`я дорослих, - ось питання, на які належить відповісти. Зміни в регуляції артеріального тиску можуть забезпечити виживання плода, але загрожувати ускладненнями в дорослому віці. В результаті можна зробити висновок: втручання, спрямовані на скасування або зміну програмування, повинні бути ретельно продуманими.