Формування імунітету у плоду. Неонатальний лімфопоез

захист організму від інфекційних агентів забезпечують фізичні бар`єри (шкіра, слизові оболонки і Війчастий епітелій) і різні компоненти імунної системи. Остання складається з Т- і В-лімфоцитів, NK-клітин, дендритних та фагоцитуючих клітин, а також білків комплементу. Імунна система захищає організм також від аутоімунних захворювань і розвитку злоякісних пухлин.

Імунна система людини розвивається з тканини первинної кишки. Поліпотентні кровотворні стовбурові клітини вперше з`являються в желточном мішку на 2,5-3-му тижні внутрішньоутробного розвитку і на 5-му тижні мігрують в печінку плода. Пізніше вони потрапляють в кістковий мозок, де і залишаються протягом усього життя. З цих клітин утворюються лімфоїдні стовбурові клітини, які в залежності від локалізації диференціюються в Т-, і NK-клітини. У середині I триместру вагітності у плода утворюються первинні лімфоїдні органи (тимус і кістковий мозок), а незабаром і вторинні - селезінка, лімфатичні вузли, мигдалини, Пейєрових бляшки і lamina propria. У цих органах диференціювання Т-, В- і NK-лімфоцитів із стовбурових клітин триває протягом усього життя.

Як для органогенезу, так і для клітинної диференціювання необхідна взаємодія поверхневих молекул лімфоїдних клітин з їх мікрооточенням. Численність і різноманітність цих поверхневих молекул відображена в міжнародній класифікації дифференцировочного антигенів, які носять назву кластерів диференціювання (CD).

Т- і В-лімфоцити - Єдині компоненти імунної системи, здатні розпізнавати специфічні антігени- саме з них утворюються клітини пам`яті (адаптивний імунітет). З кровотворних стовбурних клітин утворюються і NK-клітини, які також є лімфоцитами. Вони захищають організм від вірусних інфекцій, знищують пухлинні клітини і беруть участь в регуляції імунних реакцій. Білки, синтезовані і секретуються Т-і В-лімфоцитами і NK-клітинами, а також взаємодіючими з ними клітинами, називаються цитокінами. Деякі з цих білків отримали назву интерлейкинов (ІЛ).
цитокіни грають роль ауто-, пара- і ендокринних чинників, що сприяють диференціювання і проліферації клітин імунної системи.

на 4-му тижні внутрішньоутробного життя з ектодерми третьої зябрової дуги і ендодерми третього глоткового кишені утворюється первинна закладка тимуса. На 7-8-му тижні права і ліва його частини переміщаються каудально і зливаються один з одним. На 8-му тижні попередники Т-лімфоцитів з печінки плоду через кров починають надходити в навколишнє тимус мезенхіму. Ці про-Т-лімфоцити ідентифікують по поверхневим білкам CD7 і CD34. До 8-8,5 тижнів. гестації СD7-клітини виявляються вже в самому тимусі, причому на деяких з них експресуються також CD4 і CD8.

Перший з цих маркерів характерний для зрілих Т-лімфоцитів-хелперів (Th), a CD8 - для зрілих цитотоксичних Т-лімфоцитів і NK-клітин. Крім того, на деяких клітинах присутні поодинокі ланцюга антігенраспознающіх рецепторів Т-лімфоцитів (TCR, Ti), але не повні TCR.

зрілі TCR являють собою гетеродімери, що складаються з двох ланцюгів - або а й b, або у і 8. TCR експресуються на клітинної поверхні разом з CD3, утворюючи комплекс з п`яти поліпептидних ланцюгів). Рекомбінація гена TCR здійснюється шляхом злиття великих віддалених один від одного сегментів ДНК. Ці сегменти називаються V (варіабельності), D (додатковим) і J (з`єднує), причому кожен з них має ряд варіантів. Сегменти VDJ приєднуються до константної області а-гена, а сегменти VJ - до р-гену, завершуючи будову генів, що кодують TCR. Випадкова комбінація сегментів і визначає, в основному, величезна різноманітність TCR, надаючи їм здатність розпізнавати мільйони різних антигенів. Рекомбінація генів TCR регулюється ферментами RAG-1 і RAG-2 (рекомбінази, що активують гени), а також іншими ферментами.

При важкому комбінованому імунодефіцит у мишей і деяких людей процес рекомбінації порушений. Рекомбінація генів TCR знаменує собою перетворення про-Т-лімфоцитів в пре-Т-лімфоцити. Цей процес починається незабаром після заселення тимусу стовбуровими клітинами. На 8-10-му тижні внутрішньоутробного життя починають формуватися Т-лімфоцити з різною функцією. На 9,5-10-му тижні більше 95% тимоцитов експрессірует CD7, CD2, CD4, CD8 і цитоплазматический CD3, а приблизно 30% - внутрішній антиген клітин коркового речовини тимуса. До 10-му тижні 25% тимоцитов мають TCRaP. Число таких тимоцитов в ході ембріонального розвитку поступово збільшується і після народження перевищує 95%.

По мірі експресії TCR починаються процеси позитивної і негативної селекції клітин коркового речовини тимуса. Позитивна селекція відбувається шляхом взаємодії незрілих тимоцитах (слабо експрессірующіх TCR) з МНС на епітеліальних клітинах тимуса. В результаті активуються і дозрівають тільки ті тімоціти, рецептори яких здатні взаємодіяти з чужорідними антигенами, що подаються їм антигенами МНС. Зрілі тімоціти, що пройшли процес селекції, експресують або CD4, або CD8. Перші здатні взаємодіяти з чужорідними антигенами, що подаються молекулами HLA класу II, а другі - з антигенами, що подаються класом I HLA.

Потім починається негативна селекція, обумовлена взаємодією вижили тимоцитов, експресують значно більшу кількість TCR, з пептидами господаря, що подаються HLA класів I і II, які присутні на надійшли з кісткового мозку макрофагах, дендритних клітинах і, можливо, В-лімфоцитах. Взаємодія з цими антигенами включає програму апоптозу (запрограмованої загибелі) аутореактівних тимоцитов. Клітини коркового речовини тимуса плоду відносяться до числа найбільш швидко діляться клітин організму-їх кількість за 2 тижні. після заселення тимусу стовбуровими клітинами зростає в 100 000 разів. У міру їх дозрівання відбуваються процеси селекції, в результаті яких 97% цих клітин гине. Ті, що вижили клітини несуть на своїй поверхні або тільки CD4, або тільки CD8, але не обидва цих антигену і мігрують у мозкову речовину тимуса.

Одночасно з появою тимоцитов, що володіють тільки одним дифференцировочного антигеном, розвиваються і функції Т-лімфоцитів, але до їх виходу з тимуса ці клітини залишаються незрілими. Одна стовбурова клітини дає початок приблизно 3000 зрілих клітин мозкової речовини тимуса. Вони стійкі до лізуючий ефект кортикостероїдів. На 11-12-му тижні внутрішньоутробного життя Т-лімфоцити починають залишати тимус, заселяючи селезінку, лімфатичні вузли і апендикс, а на 14-15-му тижні - і мигдалини.

Найбільша їх кількість накопичується в кірковій речовині лімфатичних вузлів, навколо артеріол селезінки і в лімфі грудного лімфатичного протоку. Клітини, нещодавно покинули тимус, одночасно експресують ізоформи CD45RA і CD62L (L-селектин). Рекомбінація генів TCR в ході цього процесу призводить до утворення в якості побічного продукту кругових Епіс, які виявляються в Т-лімфоцитах, нещодавно покинули тимус. В Т-лімфоцитах, що дозрівають поза тимуса, епісоми відсутні. Молекула адгезії, L-селектин, взаємодіє з вуглеводними компонентами специфічних ділянок кровоносних судин. Такі ділянки (венули з високим епітелієм) присутні в периферичних лімфоїдних органах, що і визначає затримку лімфоцитів в них. До 12-му тижні внутрішньоутробного життя Т-лімфоцити набувають здатність до проліферації під дією рослинних лектинів, таких як ФГА і Кона, і алогенних клітин антигензв`язуючих Т-лімфоцити з`являються на 20-му тижні.
Тельця Гассаля (Завитки повністю диференційованих епітеліальних клітин мозкової речовини тимуса) вперше виявляються на 16-18-му тижні внутрішньоутробного життя.