Регуляція фолликулогенеза. Трансформуючий фактор росту бета (тфр-b)

Хоча двосторонній зв`язок між ооцитом і фолікулярними клітинами необхідна для розвитку Мейо-тично компетентного ооцита, дані останніх досліджень все більше і більше свідчать на користь того, що ооцит автономний в своєму розвитку за рахунок регуляції фолікулогенезу за допомогою секреції різних факторів росту. Встановлення ооцитом градієнта концентрації Морфогенія регулює розвиток фолікула через зміну експресії генів і їх функцій в зернистих клітинах.

За відсутності цих Морфогенія ФСГ індукує перетворення всіх клітин яйценосного горбка, прилеглих до ооцитів і володіють специфічними функціями, в мембранні зернисті клітини. На сьогоднішній день найбільш добре вивчені кандидати на роль ооцітарних Морфогенія - кілька представників надродини ТФР-b.

Трансформуючий фактор росту бета

ооцити ссавців експресують принаймні три фактори з надсемейства ТФР-b: фактор росту і диференціювання 9 (англ. growth differentiation factor 9 - Gdf9), BMP15 і ВМР6. Хоча Gdf9 експресується всіма ланками репродуктивної системи і кістковим мозком, його експресія в ооцитах обмежується первинними (тип 3а), преантральнимі і антральним фолікулами. Після запліднення кількість транскриптів Gdf9 знижується до практично невизначеного в Попередімплантаційна ембріоні.

Gdf9 належить до найважливіших регуляторам фолликулогенеза. У самок мишей з дефіцитом Gdf9 прімордіальние і первинні фолікули мають нормальний вигляд, але їх розвиток припиняється на стадії типу За, і ці тварини залишаються стерильними. Більш того, під час відсутності Gdf9 навколо фолікулів відсутні попередники клітин theca, а в гранульозних клітинах первинних фолікулів активується експресія kit-ліганда і ингибина а.

Вважають, що підвищена концентрація kit-ліганда стимулює надмірний ріст ооцитів за рахунок взаємодії з їх тірозінкіназная рецептором c-Kit. Це призводить до утворення патологічно великих ооцитів, які згодом гинуть. Цікаво, що дефіцит Gdf9 також призводить до втрати здатності зернистих клітин до проліферації і клітинної смерті, що, ймовірно, обумовлює їх патологічну диференціювання в скупчення стероідогенних клітин, що нагадують жовте тіло.
Враховуючи вищесказане, ооцит можна розглядати як головний регулятор раннього фолликулогенеза, що виконує цю функцію за рахунок секреції Gdf9.

характер експресії ооцитами Gdf9 повторюється і в разі іншого представника надсемейства ТФР-b - ВМР15, який кодується Х-зчепленим геном. Гомозиготні нуль-мутантні по ВМР15 самки мишей субфертильна внаслідок зниження частоти овуляції і виживання ранніх ембріонів. Більш того, у Gdf9 +/- BMP15 - / - - мишей спостерігають ефект «складання ефектів генів»: їх патологічний фенотип більш виражений у порівнянні з ВМР15 - / - мишами.

До того ж в дослідах з відновленням кумулюсні-ооцітарного комплексу і РНК-інтерференцією було показано, що обидва протеїну in vitro регулюють ріст яйценосного горбка. Таким чином, Gdf9 і Втр15, як припускають, в регуляції фолікулогенезу виступають в якості синергистов.

Цікаво, що зустрічаються в природі мутації Gdf9 і Втр15 досить поширені в деяких породах домашніх овець, можливо, як побічний результат їх розведення. І якщо вівці, що несуть мутації Gdf9 і ВМР15 по обом аллелям, стерильні, вівці-носії одного мутантного алеля характеризуються високим числом овуляций і є «сверхплодовітимі».

така суперовуляція у гетерозигот по одному з цих генів, мабуть, викликана зниженням синтезу ингибина гранулезнимі клітинами, що в свою чергу призводить до надлишкової секреції ФСГ гіпофізом, розвитку більш одного домінуючого фолікула і, нарешті, суперовуляції. Таким чином, парадоксальне підвищення фертильності при наявності одного мутантного алеля в нашому випадку є прикладом дії «дози гена» на фолікулогенез в яєчниках.