Передчасна недостатність яєчників. Причини раннього безпліддя

Відео: Лекція "Безпліддя при передчасної недостатності яєчників"

Багато ключові проблеми сучасної клінічної репродуктивної медицини пов`язані з доступністю і функціональної повноцінністю людських ооцитів і оточуючих їх фолікулів. Поки ми дуже далекі від розуміння того, яка частка «идиопатического безпліддя» пов`язана з ооцит-специфічними факторами, і ще далі - від розробки методів терапії, ооцит-специфічної терапії. Прогрес в лікуванні безпліддя, викликаного фактором ооцита, можливий тільки за умови кращого розуміння механізмів впливу віку матері, ефектів навколишнього середовища та індивідуальної генетичної схильності на функції ооцита.

На моделях людини і мишей апоптозу ооцитів були отримані різні фенотип, варіюють від субфертильна і Пян до вродженої атрезії яєчників. Хоча ці клінічні стани розглядають як окремі нозологічні форми з різними підходами до лікування, їх генетична основа може бути єдиною. В цілому генетичні дефекти можуть бути обумовлені структурними або анеуплоїдних хромосомними аномаліями, в тому числі Х-хромосоми (наприклад, синдром Шерешевського-Тернера), дефектами інактивації Х-хромосоми, мутаціями або дефектами епігенетичної регуляції окремих генів, необхідних для оогенезу, фолликулогенеза або гонадогенеза.

Зокрема, сімейні або виникли de novo генні мутації, зачіпають будь-яку стадію оогенезу, теоретично можуть призвести до цілого спектру патологічних станів - від вродженої дисгенезии гонад до Пян або поганої якості ооцитів, виявляти при стимуляції яєчників і ЕКО.

Хоча технологія спрямованого мутагенезу в експериментах на моделях мишей внесла істотний внесок в наше розуміння процесів оогенезу, сьогодні важливо спрямувати зусилля в бік уточнення характеру зв`язку фенотипів, з якими доводиться стикатися при лікуванні безпліддя, таких як бідний відповідь яєчників і аномальний розвиток ооцитів і ембріонів, з механізмами регуляції оогенезу.

З усіх станів, пов`язаних з патологією ооцитів або фолікулів яєчників, сімейна форма полікістозу яєчників (Пян) є самим улюбленим об`єктом для виявлення генних мутацій людини. Сімейні випадки Пян, обумовлені збалансованої транслокації, можна вивчати з використанням цітогенетіче-ських і флюоресцентних методів гібридизації in situ (FISH).

Відео: Як завагітніти після 40 років?

Наприклад, багато аутосомно-домінантні мутації FOXL2 - Фактора транскрипції, експрессіруемого тільки в гранульозних клітинах і клітинах століття очі, стають причиною синдрому Пян в поєднанні з мальформацій століття, званого синдромом Блефарофимоз-птозу-зворотного епікантуса.

інша генетична мутація, пов`язана з сімейної гіпергонадотропной недостатністю гонад у людей, локалізована на Х-зчепленому гені ВМР15. Більш того, «критичний регіон» довгого плеча Х-хромосоми (Xql3-Xq26) імовірно містить кілька генів, необхідних для оогенезу і розвитку яєчників. Сімейний варіант Пян також обумовлений мутацією гена, розташованого в цьому «критичному регіоні», а саме DIA, що є гомологів гена Drosophila diaphanous ( «прозорий»), що грає важливу роль в оогенезі плодової мушки.

Відео: Симптоми клімаксу і менопаузи у жінок

З огляду на значення мишачих гомологів генів FOXL2 і ВМР15, а також гена Drosophila diaphanous в оогенезі і фолікулогенез, наведені приклади ілюструють можливість інтерпретації знань, отриманих в експериментальних моделях, на клінічну практику.

сімейна гіпергонадотропний дисгенезия яєчників була також виявлена у пацієнток з аутосомно-рецесивними інактивує точковими мутаціями гена рецептора ФСГ, які, як вважають, роблять фолікули нечутливими до ФСГ, що призводить до їх атрезії з розвитком синдрому Пян. І навпаки, є повідомлення про різних мутаціях рецептора до ФСГ, які підвищують його чутливість до ФСГ, ХГЧ і ТТГ, що призводить до розвитку синдрому спонтанної гіперстимуляціїяєчників і спонтанної суперовуляції.

подібні генні мутації людини є стихійними аналогами моделей спрямованого мутагенезу, що демонструють роль цих генів в репродукції людини in vivo. Більш того, вивчення біохімії білків, кодованих цими генами, може наблизити нас до розуміння патогенезу та розробці перспективних методів терапії бідного відповіді яєчників на введення гонадотропінів, Пян і синдрому гіперстимуляції яєчників.

У віддаленому (а може бути, і не такі вже й віддаленому) майбутньому можливо (у міру ідентифікації генетичних мутацій людини, що призводять до дисфункції яєчників) створення програм генетичного скринінгу і консультування, здатних прогнозувати ризик передчасного старіння ооцитів, що дозволить молодим жінкам більш ефективно планувати сім`ю. Пацієнток з бідним відповіддю яєчників або ризиком розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників можна буде виявляти ще до проведення програм ДРТ.

Відео: Регенерація яєчника

Розробка достовірних предикторов цих станів допоможе не тільки оптимізувати результат лікувального циклу, але і консультувати подружні пари щодо прогнозу лікування, ризику багатопліддя і синдрому гіперстимуляції яєчників.

анеуплоїдія. Порушення розходження хромосом в мейозі призводять до анеуплоїдії, частота якої у людини збільшується з віком жінки. Анеуплоїдія, що вважається найважливішою проблемою репродукції людини, зустрічається в 25-50% яйцеклітин людини, є причиною щонайменше 35% мимовільних абортів і близько 4% мертвонароджень, будучи при цьому провідною генетичної причиною вродженої розумової відсталості і дефектів фізичного розвитку.

Найважливіші чинники ризику виникнення в ооцитах анеуплоїдії у людини - вік жінки і висока модель рекомбінації в ході мейозу, наприклад, в тих ділянках, які розташовуються ближче до центромере або теломер. У порівнянні з ооцитами мишей, у людини має місце надзвичайно висока варіабельність в розташуванні вузликів рекомбінації, що може пояснити високу частоту анеуплоїдії у людини. Однак, незважаючи на те, що вразливі локалізації вузликів рекомбінації вважають основним фактором ризику розвитку анеуплоїдії у молодих жінок, вони не пояснюють зростання частоти анеуплоїдії з віком.

Насправді зв`язок між різними моделями рекомбінації і частотою анеуплоїдії стає з віком все слабше. У зв`язку з цим припускають, що не залежать від моделей рекомбінації фактори ризику анеуплоїдії для жінок старшого репродуктивного віку поки що невідомі.