Оваріальна аменорея

Вважається, що причиною цього є виснаження фолікулів яєчників. Ранньою менопаузою прийнято вважати виснаження яєчників у віці до 40 років, такий стан зустрічається в 1% випадків. В етіології раннього виснаження яєчників може грати роль генетичний фактор. Було виявлено кілька мутацій, які включають дефекти рецепторів до гормонів і синтезу стероїдів. Іншими потенційними причинами можуть бути аутоімунний процес, ятрогенное пошкодження яєчників або ідіопатичне виснаження яєчників. Найбільш важкі форми первинної яєчникової недостатності проявляються відсутністю статевих ознак і виникають в результаті агенезії або дисгенезії гонад. Більш легкі форми можуть проявлятися порушенням фертильності.

Іншими причинами яєчникової аменореї можуть бути повторні ановуляции. Крім менопаузи - це найбільш поширена причина аменореї. Хронічна ановуляція може бути результатом розладу гіпоталамо-гіпофізарної системи і розглядалася вище. Причини яєчникової недостатності і ановуляции будуть розглядатися нижче.

Яєчникова недостатність діагностується на підставі клінічної картини і підвищення концентрації ФСГ (gt; 40 МО / л). Цей стан може виникнути на будь-якому етапі розвитку, включаючи ембріогенез. Якщо це виникає раніше 40 років, то визначається як передчасне виснаження яєчників. Наявність або відсутність вторинних статевих ознак вказує на наявність активності яєчників в анамнезі. Найбільш частою причиною гіпергонадотропной аменореї і відсутності вторинних статевих ознак є аномалії розвитку яєчників, які виявляються більш ніж у половині випадків. Якщо гонади зовсім не розвинулися - це називається агенезией гонад. Каріотип цих пацієнток 46, XX, а причина цього захворювання не ясна. Якщо є гонади у вигляді тяжів, це свідчить про їх часткове розвитку - такий стан називають дисгенезією гонад. Каріотип цих пацієнток може бути нормальним, проте ймовірніше наявність альтерацій в статевих хромосомах.

Передчасна недостатність яєчників (ПНЯ)

Генетичні причини ПНЯ

Для існування ооцитів під час ембріогенезу необхідна наявність двох інтактних статевих хромосом, які забезпечують втрату фолікулів. Це означає, що для нормального функціонування деяких генів на Х-хромосомі необхідні дві інтактні аллели. Синдром Тернера є класичним прикладом повної відсутності однієї Х-хромосоми. Синдром проявляється низько-рослость, статевим інфантилізмом, аменореєю і дисгенезією яєчників. Це добре вивчене захворювання зустрічається в 1: 2000-1: 5000 випадків народження дівчаток. Синдром Тернера асоціюється з рядом фенотипических відхилень, таких як перетинкова шия, широка грудна клітка, низький ріст волосся, кардіоваскулярні та ниркові аномалії. Цікаво відзначити, що менш ніж у половини пацієнтів виявляється каріотип 45, X. У більшості зустрічається мозаїчний каріотип 45, Х / 46, XX. У цих пацієнток варіює ступінь тяжкості проявів синдрому Тернера аж до наявності вторинних статевих ознак і менструацій в анамнезі. У літературі є навіть кілька повідомлень про настання вагітності у цих пацієнток.

Терміном змішана дисгенезия гонад прийнято називати хромосомну Анеуплодия з компонентом Y-хромосоми. Найбільш частою є мозаїчна схема, яка асоціюється з синдромом Тернера (45, Х / 46, XY). У цих пацієнтів можуть бути присутніми ділянки тестикулярной тканини і невизначене будова зовнішніх геніталій. Якщо у цих пацієнтів тестикулярной тканини досить для вироблення антімюллерова гормону, то у них можливі аномалії розвитку внутрішніх геніталій. Тих пацієнтів, у яких присутні як вольфови, так і мюлерові структури, називають істинними гермафродитами. Цікаво відзначити, що у більшості справжніх гермафродитів каріотип 46, XX, однак може зустрічатися 46, XY або 46, ХХ / 46, XY.

Пацієнти з дисгенезією гонад можуть мати нормальний фенотип, і захворювання маніфестує у вигляді затримки статевого розвитку та аменореї. У них зазвичай є нормальні мюлерові структури і зачатки гонад. У деяких випадках у них можлива наявність матричного кариотипа, що включає 46, XY (синдром Сваера). У осіб з чоловічим каріотипом, але жіночим фенотипом, швидше за все, розвинулася тестикулярная недостатність до початку розвитку зовнішніх і внутрішніх статевих органів. Якщо дісгенетічние гонади містять Y-хромосоми або її фрагмент, підвищується ризик їх подальшої малігнізації на 10-30%, ризик ще вище при наявності мутації в гені SRY. Ці пухлини можуть бути гормонально активними. У дівчаток із змішаною дисгенезією гонад клінічним маркером розвитку пухлини може бути раптовий початок пубертату. При постановці такого діагнозу показано видалення гонад.

Терміном «передчасна недостатність яєчників (ПНЯ)» називають яїчниковую недостатність, що сформувалася після пубертату у віці до 40 років. Так як повна відсутність Х-хромосоми призводить до дисгенезии гонад, ген, відповідальний за розвиток передчасної яєчникової недостатності, швидше лежить в локусі, що відповідає за інактивацію Х-хромосоми. У ссавців, щоб нівелювати різницю між особинами чоловічої і жіночої статі в числі Х-зчеплених генів, інактивація Х-хромосоми відбувається у всіх клітинах. Подальші дослідження показали, що термінальна делеция в Хр призводить до розвитку класичних стигм синдрому Тернера, в той час як інші делеции в Хр або Xq призводять до розладів репродуктивної системи різного ступеня тяжкості. Більшість генів, відповідальних за фолікулогенез, розташовуються на довгому плечі Х-хромосоми. За допомогою тварин моделей з вимкненими рецепторами було показано, що на Х-хромосомі є деякі регіони, включаючи POF1 і POF2, які впливають на розвиток яєчників.

Деякі дослідження показали, що делеції, що відбуваються в безпосередній близькості від центромери Х-хромосоми, виявляються найбільш важкими розладами, до яких відноситься повна відсутність пубертату. На відміну від цього, делеции в дистальних ділянках Х-хромосоми можуть проявлятися раннім статевим розвитком і безпліддям. Прикладом дистальної мутації довгого плеча Х-хромосоми є мутація в гені FMR1. Була описана зв`язок між пермутації в гені FMR1 і гені передчасної недостатності яєчників (POF). Пермутації в гені FMR1 зустрічаються у 2-3% пацієнтів з спорадичною ПНЯ, частота може досягати 15% у випадках сімейної форми захворювання. Незважаючи на те що на Х-хромосомі розміщено велика кількість відповідальних за оваріогенез генів, у більшості пацієнтів з ПНЯ ніяких мутацій Х-хромосоми не виявлено.

Аутосомно-рецесивні варіанти успадкування мутацій, що призводять до розвитку ПНЯ, зустрічаються вкрай рідко. Були виявлені мутації в гені рецептора до ФСГ, які супроводжуються варіабельними клінічними проявами: від відсутності вторинних статевих ознак до нормального розвитку і ранніх репродуктивних розладів. Частота цих мутацій коливається, однак найбільш часто вони зустрічаються в фінської популяції (1%). У Північній Америці не було виявлено жодного випадку таких мутацій. У пацієнтів з нормальним пубертатом і аменореєю дуже рідко можна зустріти мутацію в гені-рецепторі до ЛГ. Мутації в генах, що беруть участь в стероїдогенезу, також можуть призводити до передчасної недостатності яєчників. Це такі ферменти, як CYP 17а і аромагаеа. У пацієнтів з мутацією CYP17oc може бути каріотип як 46, XX, так і 46, XY. У них є подібний фенотип за винятком того, що у пацієнтів з 46, XY відсутні мюлерові структури, так як Антимюллерів гормон виробляється в яєчках. У пацієнтів з дефіцитом ароматази відзначається невизначений будова статевих органів і кліторомегаліі. Було виявлено ще кілька аутосомних генетичних мутацій, які, можливо, грають роль в розвитку яєчників. Однак, в даний час, більшість випадків ПНЯ у осіб з статевим розвитком не пов`язані ні з якими специфічними генетичними мутаціями.

Аутоімунні причини ПНЯ

Аутоіммунна деструкція яєчників - ще одна ймовірна причина виникнення ПНЯ. Цей діагноз досить важко встановити, якщо він не є одним із проявів аутоімунного полігландулярного синдрому. Непрямим підтвердженням діагнозу може бути висока частота супутніх аутоімунних захворювань - є приблизно у 20% пацієнтів з ПНЯ і більш. Найбільш часто ПНЯ зустрічається в поєднанні з аутоімунний тиреоїдит. Крім того, ПНЯ зустрічається у 10-20% пацієнтів з аутоімунним ураженням наднирників. З іншого боку, у 2-10% пацієнтів з ідіопатичним ПНЯ розвивається недостатність надниркових залоз.

Діагноз аутоімунного ПНЯ часто грунтується на наявності іншого аутоімунного захворювання або виявлення аутоантитіл. Найбільш часто виявляються аутоантитіла до щитовидній залозі. Однак антитиреоїдні антитіла виявляються у 15-20% жінок репродуктивного віку. Деякі дослідники пропонують визначати специфічні антіоваріальние антитіла. Проте точних методик визначення подібних антитіл не відпрацьоване, і проводити їх рутинне визначення не рекомендується. Навіть якщо немає точного діагнозу, пацієнтки з підозрою на ПНЯ повинні регулярно проходити обстеження щитовидної залози. Крім того, необхідно виключити у цих пацієнток аутоімунний полігландулярна синдром і, особливо, надпочечниковую недостатність. У пацієнтів високого ризику діагностика хвороби Аддіссона проводиться за допомогою провокаційного тесту з АКТГ або визначення аутоантитіл до надниркових залоз.

Ятрогенні причини ПНЯ

Ятрогенні причини включають променеву терапію, хіміотерапію, крововилив в яєчник в результаті перекручення або хірургічного втручання. Ризик розвитку ПНЯ в результаті променевої терапії прямо пропорційний віку пацієнта. Якщо доза випромінювання перевищує 800 Гр, недостатність яєчників розвинеться у всіх жінок. Дуже ефективним профілактичним заходом для збереження функції яєчників виявилася транспозиція яєчників під час опромінення малого таза. Таким чином, всім пацієнткам, які бажають зберегти дітородну функцію, необхідно піддатися цій процедурі перед проведенням променевої терапії. Тимчасову або постійну недостатність яєчників може викликати хіміотерапія, особливо із застосуванням алкилірующих препаратів. Дослідження показали, що під час лікування аменорея виникає в 50-100% випадків, і приблизно в 40% виникає стійка менопауза. Більше шансів на відновлення репродуктивної функції після хіміотерапії мають пацієнтки молодого віку. Після 40 років ймовірність відновлення овариальной функції становить 10%. Модифікація хіміопрепаратів та тривалості лікування дають можливість сподіватися на меншу травматичність цього методу лікування.

Відео: Про яєчниковому резерві - Школа Доктора Комаровського

Синдром резистентних яєчників

Синдром резистентних яєчників - рідкісна причина гіпергонадотропной аменореї, пов`язана з наявністю декількох нестимульований фолікулів. У цих пацієнтів немає в анамнезі овуляторной дисфункції, присутні вторинні статеві ознаки і симптоми гіпоестрогенії. Цей діагноз з`явився в той час, коли для визначення причини дисфункції яєчників проводили їх біопсію. Однак таке визначення синдрому резистентних яєчників прийнято не скрізь. Дійсно, в деяких дослідженнях цей діагноз ставлять пацієнткам, у яких в минулому була нормальна овуляторная функція, однак надалі розвинулася клінічна картина, що припускає резистентність яєчників. Така схема більш характерна для старіння яєчників і зменшення фолікулярного запасу.

Відео: Випуск 2 «Школа ЕКО» Показання до ЕКО

причини. Етіологія резистентності яєчників до дії гонадотропінів досі невідома і є дуже рідкісною причиною первинного гіпогонадизму. Цей синдром описаний у молодих жінок з аменореєю, підвищеним рівнем гонадотропінові нормального вигляду незрілими фолікулами. Вважають, що синдром пов`язаний з патологією гонадотропінових рецепторів фолікулів. Від передчасної оваріальної недостатності цей синдром відрізняє наявність оваріальних фолікулів.

Причина цього стану не ясна. Гістологічні дослідження біопсійного матеріалу не виявляють плазматичних клітин або лимфоцитарной інфільтрації, які б вказували на аутоімунних причину захворювання. Наявність невеликого числа фолікулів вказує на те, що причиною ПНЯ є не руйнування фолікулів. У деяких дослідженнях було висловлено припущення, що антитілами блокуються рецептори до гонадотропинам, однак остаточного висновку з цього приводу ще немає.

діагностика. Діагноз заснований на відсутності стимуляції фолікулів, для чого необхідна біопсія яєчників. Нормальний рівень в крові ингибина В також може підтверджувати діагноз.

Діагноз ставиться на підставі результатів біопсії яєчника. Однак сучасні рекомендації по обстеженню пацієнток з аменореєю не включають хірургічне втручання для постановки діагнозу. Таким чином, діагноз ставиться методом виключення. Якщо у пацієнтки відсутні аутоімунні захворювання і не було жодної овуляції в анамнезі, має бути проведено каріотіпірова-ня для виключення хромосомної аномалії. У пацієнток з нормальним каріотипом без проведення біопсії важко диференціювати ПНЯ від синдрому резистентних яєчників. Удосконалення УЗ-методики дозволить визначати діаметр фолікулів і підраховувати кількість антральних фолікулів для диференціальної діагностики цих станів.

лікування. Якщо немає мети завагітніти, лікування грунтується на призначенні замісної естроген / прогестагенові терапії. Якщо потрібно індукувати вагітність, індукують доступними засобами овуляцію.

висновок

Більш ніж у половини пацієнток з ПНЯ причина захворювання не встановлена. Вік дебюту ПНЯ може бути своєрідним уточнюючим чинником. За визначенням, менопаузі передує згасання репродуктивної функції. Передбачається, що інтервал між закінченням фертильного періоду і менопаузою становить приблизно 10 років, ми також знаємо, що приблизно у 10% жінок менопауза настає у віці 46 років і тільки у 1% у віці 40. Таким чином, у тих жінок, у яких менопауза має настати в 45 років, в 35 років починається поступове згасання репродуктивної функції аж до її припинення. Безумовно, це є проблемою для тих жінок, які затрималися з дітонародженням. У кількох дослідженнях були описані статистично значущі асоціацію між матір`ю і дочкою, близнюками і сестрами. У кількох дослідженнях було виявлено нові гени, що беруть участь в фізіології яєчників. Можливо, що ці дослідження допоможуть в лікуванні і зниженні частоти безпліддя. Принаймні ці дослідження допоможуть краще вивчити індивідуальні чинники, що призводять до безпліддя.

Всім пацієнткам з ПНЯ необхідно рекомендувати комбіновану замісну гормонотерапію. Ризик раку молочної залози у пацієнток з ПНЯ, які приймають ЗГТ, можна порівняти з таким у жінок такого ж віку з інтактними яєчниками. Пацієнткам без вторинних статевих ознак первинно призначається монотерапія естрогенами в низьких дозах з подальшим титруванням протягом 3-6 місяців. Дивись далі - лікування менопаузи.