Гіпергонадотропний гипогонадизм

Найбільш частими причинами гіпергонадотропний гипогонадизма є хромосомні або соматичні порушення, однак ізольований гипогонадизм без інших клінічних симптомів може бути також при затримці пубертату. Якщо гіпергонадотропний гипогонадизм присутній у пацієнтів з Y-хромосомою або фрагментами Y-хромосоми (генетичні чоловіки або стану, описані нижче), повинна проводитися диференціальна діагностика з тестикулярной дисгенезією. При тестикулярной дисгенезии підвищений ризик раку гонад (проте серед здорових хлопчиків ризик раку яєчок невисок- наприклад, частота народження раку яєчка в Скандинавії 0,5 на 100000 хлопчиків дитячого віку).

Синдром дисгенезії сім`яних канальців (синдром Клайнфельтера)

Найбільш поширеним видом первинного ураження яєчок є синдром Клайнфельтера (каріотип 47, XXY), поширеність якого серед чоловіків становить 1: 1000. До пубертату у пацієнтів з синдромом Клайнфельтера відзначається зменшення співвідношення величин верхнього і нижнього сегментів тіла, зменшення обсягу яєчок, а також частіше зустрічається затримка загального розвитку і особистісні порушення. Статевий розвиток зазвичай починається в строк, так як при цьому захворюванні клітини Лейдіга функціонально менше пошкоджені, ніж насінні канальці, і продукція тестостерону є адекватною для стимуляції початку пубертату. Після початку пубертату концентрації гонадотропінів підвищуються до рівня, відповідного кастраціі- яєчка стають щільними і рідко перевищують розмір більше 3,5 см в діаметрі. У цей період відзначаються такі гістологічні зміни, як гиалинизация насіннєвихканальців і фіброз, аденоматозні зміни клітин Лейдіга, і порушення сперматогенезу. Часто зустрічається гінекомастія, від пацієнта до пацієнта варіює стадія розвитку вторинних статевих ознак.
Інші форми чоловічого гіпергонадотропний гипогонадизма спостерігаються при каріотипі 46, ХХ / 47, XXY, 48, XXYY, 48, XXXY і 49, XXXXY. Описано формування чоловічого фенотипу і деяких ознак синдрому Клайнфельтера при каріотипі 46, XX- можливо, в цих випадках відбувається транслокація гена SPY на Х-хромосому.

Інші варіанти первинного ураження яєчок
Зростаючої когортою хворих з порушенням функції яєчок є особи, які перенесли лікування з приводу злоякісних пухлин. До пошкодження статевих залоз призводить хіміотерапія - особливо алкилирующими агентами - або променева терапія на область гонад. Пошкодження виявляється більш серйозним, якщо лікування проводиться під час пубертату, а не в препубертатний період-проте навіть лікування в препубертате збільшує ризик гипогонадизма. У хлопчиків, які отримували в препубертатном періоді поліхіміотерапію, може нормально прогресувати статевий розвиток, хоча у них спостерігається підвищення піку концентрацій ЛГ, базальних і пікових концентрацій ФСГ після введення ГнРГ, а також зниження кількості або відсутність сперматозоїдів в спермі. Таким чином, препубертатний статус не захищає дитину від пошкодження яєчок при проведенні хіміотерапії, і нормальне статеве розвиток може маскувати значні ендокринні та репродуктивні пошкодження.
Сертоли-клітинний синдром (аплазія сперматогенного клітин) являє собою вроджену форму ураження яєчок, яка виявляється азооспермией і підвищенням концентрацій ФСГ, при цьому відзначається нормальне статевий розвиток, нормальні концентрації тестостерону, і немає інших патологічних особливостей. Можливо, в продукції сперматоцитов грає роль чинник азооспермії (AZF), ген якого розташований на хромосомі Yql 1.23.
У пацієнтів з синдромом Дауна може спостерігатися підвищення концентрацій ЛГ і ФСГ навіть на тлі нормальних концентрацій тестостерону, що, можливо, зумовлено частковим первинним гіпогонадизмом.

Крипторхізм або анорхія
Якщо у пацієнта є чоловічий фенотип, каріотип 46, XY, і не пальпуються яєчка - це або крипторхізм, або анорхія. При крипторхізмі після в / м введення лХГ в дозі 3000 Од / м2 відзначається підйом концентрацій тестостерону вище 2 нг / мл, яєчка можуть опуститися після курсу лікування лХГ - ін`єкції 3 рази на тиждень протягом 2 тижнів.
Якщо у пацієнта є підвищення концентрації тестостерону, але не опускається яєчко - значить, є кріпторхізм- яєчка повинні бути поміщені в мошонку хірургічним шляхом для зменшення ризику пошкодження через підвищену інтра- абдомінальної температури і для більш зручного спостереження з метою виявлення ранніх пухлин гонад. Кріпторхічние яєчка можуть мати вроджені порушення і їх функція може бути порушена навіть тоді, коли вони були поміщені в мошонку в перші роки життя. Більш того, при односторонньому крипторхізмі неопущенное яєчко може саме по собі мати Анормальні гістологічні особливості-у таких пацієнтів в 69% випадків відзначається зменшення кількості сперматозоїдів. Таким чином, при односторонньому крипторхізмі може спостерігатися безпліддя навіть тоді, коли пацієнт отримав раннє лікування з приводу свого захворювання. Крім того, при орхіопексіі можна випадково пошкодити сім`явивіднупротоку, що призведе до формування антитіл до сперми і стане самостійною причиною безпліддя. Це залежить від використовуваної хірургічної методики.
Важливо точно визначити, чи присутній хоч якась тестикулярная тканину у пацієнта, так як є можливість малігнізації непоміченою статевої залози. Діагноз анорхія внаслідок синдрому регресу тестикул може бути поставлений за допомогою УЗД, МРТ, лапаротомії, лапароскопії або визначення гормональних показників. Наявність антімюллерова гормону у дитини свідчить про наявність тестикулярной тканини, хоча в період статевого дозрівання це дослідження проводити недоцільно, так як з початком пубертату концентрації антімюллерова гормону знижуються до невизначених значень. Можна визначити концентрацію ингибина, який є індикатором наявності функціонуючої тканини яєчка. За винятком випадків з відсутністю яєчок, у пацієнтів з анорхія в ранньому віці є нормальна будова геніталій, включаючи правильне формування вольфових проток і регресію Мюллерова проток. У таких пацієнтів яєчка зазвичай присутні в ранній період внутрішньоутробного розвитку під час статевого диференціювання, однак потім після 13-го тижня гестації деградують з невідомих причин (так званий «синдром зниклих яєчок»). У хлопчиків препубертатного віку з пальпуються яєчками нормальні базальні концентрації гонадотропінів вказують на наявність тестикулярной тканини, навіть якщо знижений викид тестостерону у відповідь на введення лХГ, в той час як підвищення базальних концентрацій гонадотропінів і відсутність викиду тестостерону після введення лХГ характерно для анорхія.

{Module дірект4}

Синдром дисгенезії гонад (синдром Тернера)
Дисгенезії гонад 45, X асоційована з низьким ростом, жіночим фенотипом і генітальним інфантилізмом, а також відсутністю статевогохроматину в епітеліальних клітинах зіскрібка внутрішньої поверхні щоки. (Ми не рекомендуємо виконувати рутинно визначення статевогохроматину в соскобе внутрішньої поверхні щоки, так як в даний час мало лабораторій, які виконують це дослідження правильно, і більш сучасно виконувати дослідження каріотипу.) У пацієнтів відзначаються гонадного тяжі, що складаються з фіброзної тканини без сперматогенного клітин . Іншими класичними, але необов`язковими фенотипическими особливостями є микрогнатия, «риб`ячий» рот (опущені куточки рота), птоз, відстовбурчені, низько розташовані вуха, бочкообразная або плоска грудна клітка з широко розставленими недорозвиненими сосками, низька лінія росту волосся на потилиці і широка шия (крилоподібні складки), вкорочення п`ясткових кісток, вальгусна деформація ліктів, структурні аномалії нирок, множинні пігментні невуси, сплощені нігті на руках, судинні аномалії лівих відділів серця (найбільш часто зустрічається коарктація аорти поєднанні з гіпертензією). В анамнезі пацієнта з дисгенезією гонад часто є вказівки на невеликі розміри дитини при народженні, лімфатичний набряк кінцівок в неонатальному періоді, відсутність шкірних складок на задній поверхні шиї (терміни «синдром Бонневі-Ульріха» і «дитячий синдром Тернера» зазвичай описують ці прояви у новонароджених ). Часто у пацієнтів є повторні запалення середнього вуха з прогресуючою глухотою. На тлі сідлоподібної нирки, подвоєння уретри і інших аномалій будови сечовивідних шляхів можуть бути часті уроінфекціі. Інтелект зазвичай нормальний, проте часто відзначається порушення просторової орієнтації, що може бути причин проблем із заняттями математикою, особливо геометрією. У пацієнтів немає пубертатного ростового стрибка, і в середньому кінцевий зростання становить близько 143 см. Низький зріст є класичною особливістю синдрому Тернера, однак не характерний для інших форм гіпергонадотропний гипогонадизма, які виникають без аномалій каріотипу. Низький зріст є наслідком відсутності гомеобоксов гена SHOX в псевдоауто-сомальном регіоні Х-хромосоми (Xpter-p22.32). При синдромі Тернера секреція гормону росту зазвичай не порушена. Проте лікування екзогенними препаратами людського гормоном росту покращує показники швидкості росту і збільшує кінцевий зростання у хворих дівчаток до нормальних значень. Лобкове оволосіння зазвичай з`являється пізно і буває мізерним через відсутність продукції будь-яких оваріальних андрогенов- таким чином, при синдромі Тернера відзначається прогрес адренархе навіть за відсутності гонадархе. При синдромі Тернера часто зустрічається хронічний аутоімунний тиреоїдит (гіпотиреоз), і у цієї когорти пацієнтів обов`язково потрібно проводити оцінку тиреоїдної функції з визначенням антитиреоїдних антитіл.
При синдромі Тернера концентрації гонадотропінів істотно підвищені після народження до 4-річного віку. Потім вони знижуються до нормальних значень до ювенільної фази препубертатного віку, і потім після 10 років знову підвищуються до рівня, характерного для кастрації.
Варіанти синдрому дисгенезії гонад з позитивним статевим хроматином включають мо-заіцізм 45, Х / 46, XX, 45, Х / 47, XXX і 45, Х / 46, ХХ / 47, XXX. У хворих з подібних кариотипом можуть бути класичні симптоми дисгенезии гонад або відзначатися менше проявів на тлі нормального або майже нормального жіночого фенотипу. Не у всіх відзначаються гонадного тяжі- в деяких випадках спостерігається формування вторинних статевих ознак, менархе і навіть описані поодинокі випадки настання вагітності.
Варіант синдрому дисгенезії гонад з негативним статевим хроматином включає мозаицизм 45, Х / 46, XY. Клінічні особливості можуть варьіровать- у деяких пацієнтів відзначаються класичні симптоми синдрому Тернера, в той же час може бути неоднозначне будова геніталій або формування чоловічого фенотипу. Гонади зазвичай дісгенетічни, проте можуть варіювати від гонадних тяжів до функціонуючих яєчок. У таких пацієнтів є підвищений ризик розвитку гонадобластома. Так як гонадобластома може продукувати андрогени або естрогени, у пацієнтів може спостерігатися відповідно андрогенізація або естрогенізація, що імітує нормальну функцію статевих залоз і ускладнює клінічний діагноз. При рентгенограмах органів черевної порожнини в гонадобластома можуть відзначатися кальцинати. З дісгенетічних яєчок можуть відбувається злоякісні пухлини з герміногенних клітин, і тому зазвичай показана орхіектомія. У деяких пацієнтів з варіантом мозаицизма з однієї нормальної Х-хромосомою і фрагментом іншої хромосоми важко визначити, фрагмент є частиною Х- або Y-хромосоми. Якщо при Каріо-типування не виявляється Y-хромосома, може допомогти проведення полімеразної ланцюгової реакції для визначення специфічної для Y-хромосоми послідовності.
Пацієнти з синдромом Тернера, які бажають мати потомство, можуть вдатися до допомоги допоміжних репродуктивних технологій. Після відповідної гормональної підготовки, запліднена яйцеклітина (зазвичай яйцеклітина сестри, запліднена спермою чоловіка пацієнтки, або додаткова яйцеклітина пари, одночасно проходить процедуру ЕКО) міститься в матку пацієнтки, і на тлі введення екзогенних гормонів виношується вагітність.

Відео: Лекція про ІПСШ (частина 5) Гипогонадизм продовження

Інші варіанти первинного ураження яєчників
При проведенні хіміотерапії з приводу злоякісних захворювань яєчники виявляються більш стійкими до пошкодження в порівнянні з яєчками. Проте на тлі медикаментозної терапії може розвинутися первинний гіпогонадизм. Поразка яєчників розвивається і при променевої терапії, якщо вони хірургічно не "відсуваються» від шляху проходження пучка опромінення або якщо не покриваються спеціальним захистом під час опромінення черевної порожнини. Нормальна функція яєчників після проведення хіміотерапії не гарантує нормальну функцію в віддаленому періоді. Після хіміотерапії описано і відстрочене початок пошкодження функції гонад.
У здорових дівчаток з присутністю антіоваріальних антитіл спостерігається передчасна менопауза- у жінок з хворобою Аддісона крім поразки наднирників може бути і аутоімунний оофорит. Дефект біосинтезу статевих стероїдів внаслідок недостатності 17а-гідроксилази (Р450с17) проявляється як статевий інфантилізм і первинна аменорея у фенотипічних жінок (незважаючи на генотип) з гіпокаліємією і гіпертензією. Пацієнти з недостатністю 17оС-гідроксилази можуть мати яєчники або яєчка, і все одно мають жіночий фенотип.

Синдром Нунан, псевдосиндром Тернера (синдром Ульріха, чоловічий синдром Тернера)
Псевдосиндром Тернера має багато такі ж клінічні симптоми, як і синдром Тернера: шия з крилоподібними складками, птоз, низький зріст, деформація кінцівок, лімфатичні набряки кінцівок, проте є і відмінні риси - нормальний каріотип, трикутна форма обличчя, воронкообразная деформація грудної клітки, правосторонній розташування серця і підвищена частота народження розумової відсталості в порівнянні з пацієнтами з синдромом Тернера. У чоловіків може бути неопущеніе яєчок і різна ступінь вираженості дисфункції сперматогекних клітин і клітин Лейдіга. Псевдосиндром Тернера успадковується по аутосомно-домінантним типом з неповною пенетрантностью (локус гена 12q24).

Відео: Лекція про ІПСШ (частина 4) Гипогонадизм і старість

Фамільні і спорадичні форми 46, XX або 46, XY дисгенезии гонад
Ці форми дисгенезії гонад характеризуються нормальною структурою хромосом і наявністю гонадних тяжів або частково функціонують гонад. У таких випадках не зустрічаються клінічні прояви, характерні для синдрому Тернера. Якщо гонадна функція частково збережена, у пацієнтів з дисгенезією 46, XY можуть формуватися неоднозначні геніталії або розвиватися вирилизация під час періоду статевого дозрівання. Якщо гонадна функція відсутня, у пацієнтів спостерігається жіночий фенотип з статевим інфантилізмом. У пацієнтів з дисгенезією гонад 46, XY повинна проводитися гонадектомія для виключення можливості розвитку пухлини з термінальних клітин.

Первинна аменорея, асоційована з нормальним розвитком вторинних статевих ознак
Якщо структурні аномалії матки або піхви є причиною відсутності менструацій, і при цьому ендокринний статус зберігається нормальним, у пацієнтки будуть первинна аменорея і нормальний розвиток молочних залоз і лобкового оволосіння. Поперечна піхвова перегородка може розділяти вагінальні отвір і порожнину, що призводить до затримки менструальної крові - так само як при неперфорованої дівочої пліви. При синдромі Рокітанского-Кюстера-Хаусер відсутність піхви поєднується з різними аномаліями розвитку матки - від рудиментарної дворогій матки (яка може не відкриватися в вагінальний канал) до практично нормальної матки- при мінімальних структурних аномаліях може допомогти хірургічна операція, після якої описані навіть випадки відновлення фертильності . Із супутніх захворювань часто зустрічаються різні аномалії розвитку сечовивідних шляхів, а також захворювання хребта та інших частин скелета. Найбільш рідкісним структурним порушенням з цієї групи аномалій є відсутність шийки матки при наявності функціонально повноцінної матки.
У особи з наступаючим телархе причиною первинної аменореї може бути чоловічий псевдогермафродитизм. Синдром повної нечутливості до андрогенів призводить до формування жіночих зовнішніх геніталій і жіночого фенотипу під час відсутності пахвовій і статевого оволосіння на тлі нормально розвинених молочних залоз (синдром тестикулярной фемінізації).

Відео: Гипогонадизм