Синдром клайнфельтера (xxy дисгенезия насіннєвихканальців), ознаки та лікування

Додаткова X хромосома виявляється приблизно у 0,2% плодів чоловічої статі і у 0,1% живонароджених хлопчиків. Серед розумово відсталих чоловіків додаткова X хромосома виявляється з частотою 0,45-2,5%. Класичним для синдрому Кляйнфельтера вважається генотип XXY. Інші генотипи - XXXY, XXXXY, або XXYY, або XXY / мозаицизм - розглядаються як варіанти цього синдрому.

Етіологія і патофізіологія синдрому Клайнфельтера

Генотип XXY утворюється найчастіше за рахунок нерасхожденія хромосом під час мейозу материнської клітини, в результаті чого утворюється яйцеклітина з двома X хромосомами. Частота помилок мейозу позитивно корелює з віком матері. Таке нерасхождение хромосом може також спостерігатися і при сперматогенезе.
Після народження і в дитинстві у пацієнтів з синдромом Кляйнфельтера немає специфічних стигм захворювання. Хромосомний дефект проявляється під час пубертату. Насінні канальці не розвиваються у відповідь на підвищення концентрацій гонадотропінів, але фіброзірующего і гіалінізіруются, що робить яєчка маленькими і щільними. Облітерація насіннєвихканальців призводить в азооспермії.
Крім дисгенезии насіннєвихканальців, спостерігається і ураження клітин Лейдіга. При тестикулярной біопсії клітини Лейдіга представлені скупченнями і виглядають гіперплазованого. Однак маса клітин не збільшена, що здається гіперплазія пов`язана в першу чергу зі зменшенням обсягу канальців. Функція клітин також порушена. Секреція тестостерону знижена, і за рахунок цього відзначається компенсаторне підвищення секреції ЛГ. Екзогенна стимуляція клітин Лейдіга хорионическим гонадотропином призводить до субнормального підйому концентрації тестостерону. Клінічні ознаки андрогенного діфіціта вкрай варіабельні. У деяких пацієнтів повністю відсутні вторинні статеві ознаки, в той час як у інших зовнішній вигляд не відрізняється від здорових осіб.
Підвищені концентрації ЛГ стимулюють підвищене продукцію естрадіолу і його попередників клітинами Лейдіга. Щодо високе співвідношення концентрацій естрадіолу / тестостерону призводить у ряду пацієнтів до розвитку фемінізації і гінекомастії. Підвищені концентрації естрадіолу також збільшують продукцію ГПСГ печінкою. Концентрація загального тестостерону звичайно у пацієнтів знаходиться в межах нижньої межі норми, однак концентрація вільного тестостерону значно знижена.
Патогенез деяких асоційованих з цим синдромом симптомів - в тому числі таких, як євнухоїдний пропорції тіла, ментальні порушення - до кінця не ясний.

тестикулярная патологія
Велика частина насіннєвихканальців фіброзіроваться і гіалінізованої, в деяких зрізах можна знайти поодинокі клітини Сертолі і сперматогонии. Відсутність еластичних волокон в оболонці сім`яних канальців підтверджує дісгенетіческую природу порушень. Клітини Лейдіга представлені скупченнями і виглядають гіперплазованого, хоча їх загальна маса залишається нормальною.

Симптоми і ознаки синдрому Клайнфельтера

Ніяких специфічних симптомів, крім поганої успішності в школі у деяких осіб, до пубертату не спостерігається. Може бути затримка пубертату, але зазвичай не більше ніж на 1-2 роки. Під час пубертату пеніс і мошонка досягають різного ступеня розвитку, у деяких пацієнтів практично не відрізняються від здорових. У більшості пацієнтів (80%) відзначається знижений оволосіння на обличчі і тілі. Часто головною скаргою є гінекомастія, яка присутня у більш ніж половини пацієнтів. Яєчка дуже маленьких розмірів (lt; 2 см в довжині і lt; 4 мл в обсязі), щільні через фіброзу і гіалінізаціі. Іншими скаргами є безпліддя і зниження лібідо і потенції. Деякі пацієнти не можуть описати словами труднощі, які вони відчувають у ситуаціях, коли необхідно роздягтися в присутності інших чоловіків. Можливо, відчуття власної «ненормальності» через малого розміру зовнішніх геніталії і гінекомастії є причиною порушень соціальної адаптації, яка присутня у деяких хворих. У пацієнтів з довготривалим андрогенів дефіцитом може виявлятися істотне зниження мінеральної щільності кістки.

{Module дірект4}

У хворих з синдромом Кляйнфельтера змінені пропорції тіла, проте вони не є дійсно євнухоїдний. Довжина нижніх кінцівок більше в порівнянні з довжиною тулуба і верхніх конечностей- таким чином, розмір тіла від лобка до підлоги (який відображає темпи зростання додаткового скелета) більше, ніж розмір від лобка до верхівки (який відображає темпи зростання осьового скелета), і розмах рук менше величини росту. Таким чином, зміни пропорцій тіла не є результатом андрогенного дефіциту як такого (коли розмах рук більше, ніж кінцевий зростання).
У пацієнтів з синдромом Кляйнфельтера часто відзначаються інтелектуальні проблеми, проте точне число хворих зі зниженням інтелекту невідомо. Характерна соціальна дезадаптація. У пацієнтів зазвичай спостерігається зниження амбіцій і складності з перебуванням на постійному робочому місці.
Описано кілька клінічних і генотипових варіантів синдрому Кляйнфельтера. У пацієнтів з трьома і більше X хромосомами, крім маленьких яєчок з гіалінізованої насіннєвими канальцями, недорозвинення вторинних статевих ознак, азооспермії і підвищених концентрацій гонадотропінів, зазвичай відзначається виражена затримка розумового розвитку. Наявність додаткової Y хромосоми асоціюється з агресивним антисоціальною поведінкою і вираженими акне. При різних варіантах синдрому Кляйнфельтера частіше виявляються деформації скелета - такі як плече-променеві синостоза, деформації ліктя, клинодактилия. У пацієнтів з мозаїцизмом (XX / XXY) зазвичай відзначається менше стигм синдрому Кляйнфельтера. Ці особи можуть мати яєчка нормального розміру і навіть бути фертильними, якщо яєчка містять генотип XY.
До захворювань, з більшою, ніж в популяції, частотою зустрічається при синдромі Кляйнфельтера, відносяться: хронічні захворювання легень (емфізема, хронічні бронхіти), варикозне розширення вен, пухлини з внегонадной термінальних клітин, цереброваскулярні захворювання, порушення толерантності до глюкози, первинний гіпотиреоз і тауродантізм з раннім ураженням зубів. Ризик раку грудної залози збільшено в 20 разів.

лабораторні особливості
Сироваткові концентрації тестостерону знижені або нормальні, концентрації ЛГ і ФСГ підвищені. Азооспермія. Статевий хроматин позитивний (понад 20% клітин мають тільця Бара), хромосомний аналіз виявляє каріотип XXY.

Диференціальний діагноз синдрому Клайнфельтера

Синдром Кляйнфельтера необхідно диференціювати від інших форм гіпогонадизму. Маленькі щільні яєчка є ознакою синдрому Кляйнфельтера. При вторинному гіпогонадизмі яєчка маленькі, але еластичні - якщо дебют захворювання був до пубертату, або атрофічні - якщо дебют гипогонадизма настав після пубертату. При синдрому Кляйнфельтера консистенція яєчок не така, як при хронічному пошкодженні насіннєвихканальців. Підвищення змісту гонадотропінів вказує на тестикулярний рівень пошкодження, а хромосомний аналіз дозволяє правильно поставити діагноз. Генетичні дослідження також необхідні для диференціювання класичного синдрому Кляйнфельтера від його варіантів.

Синдром Клайнфельтера і його варіанти: дисгенезия насіннєвихканальців -вроджені хромосомні нпр

Синдром Клайнфельтера є однією з найбільш часто зустрічаються форм первинного гіпогонадизму і безпліддя у чоловіків. При неселективних каріотипування новонароджених було виявлено, що частота народження генотипу 47, XXY у новонароджених плодів чоловічої статі дорівнює 1: 700. Проте існує разюча невідповідність поширеності синдрому Клайнфельтера у новонароджених, що діагностується при каріотипування під час скринінгу, і у дорослих. З`ясувалося, що діагноз ставиться лише у 25% осіб з синдромом Клайнфельтера протягом життя і менш ніж у 10% - в дитячому віці. Пацієнти з цим синдромом зазвичай мають каріотип 47, XXY і позитивний Х-хроматин в буккальном соскобе, хоча описані різні варіанти змісту статевих хромосом, включаючи мозаицизм. Фактично, всі ці варіанти зводяться до змісту двох Х-хромосом і однієї Y, за винятком рідкісних випадків змісту тільки XX-додаткового статевого набору хромосом (3-4%).
Концентрації гормонів можуть варіювати, і вміст тестостерону може коливатися від низьких до нормальних значень. Крім того, різноманітність фенотипів тягне за собою частковий мозаицизм статевих хромосом в нормальних XY-клітинах, а також різну чутливість до андрогенів. Рецептори андрогенів є ліганд-залежними факторами транскрипції, що володіють поліморфізмом у вигляді повторень трінуклеотідамі CAG. Збільшення тривалості повторів CAG призводить до зниження транс-активує активності ліганд-зв`язуючих рецепторів. Zinn з співавт. обстежили 35 пацієнтів з синдромом Клайнфельтера і виявили, що єдиним генетичним фактором, що впливає на фенотип, була тривалість повторів CAG в функціонально активних андрогенового рецепторах. Тривалість дуплікації назад корелювала з довжиною тестостерон-залежного органу - статевого члена. Дослідники не виявили ні впливу, від кого з батьків успадкована Х-хромосома (імпринтинг), ні доказів її асиметричною інактивації. З іншого боку, Zitzmann з співавт. в дослідженні 77 пацієнтів з синдромом Клайнфельтера виявили переважну інактивацію короткою аллели CAG і підтвердили зворотний зв`язок між дуплікацією CAG і чутливістю до андрогенів.
Найбільш частими проявами синдрому Клайнфельтера є маленькі атрофічні яєчка через дисгенезии семявиноеящіх канальців і супутня азооспермия. Рідко при синдромі Клайнфельтера зустрічається низькорослість, можливо через наявність трьох генів SHOX / PHOG. Дорослі чоловіки з каріотипом 47, XXY мають тенденцію до високоросла і досягають зростання, близького до 75-ї перцентілі, особливо з-за диспропорційною довжини ніг, що з`являється в препубертатном періоді. Без лікування дорослі чоловіки, особливо мають знижені концентрації статевих стероїдів, знаходяться в групі високого ризику по розвитку остеопорозу. Крім того, у осіб з синдромом Клайнфельтера відзначається підвищення частоти виникнення цукрового діабету легкого перебігу, аутоімунних поразок щитовидної залози, раннього карієсу, варикозного розширення вен, застійних дерматитів, цереброваскулярних захворювань, хронічних захворювань легенів і карцином грудних залоз. З приводу карциноми грудних залоз є суперечливі дані. Вчені не виявили випадків захворювання в когорті 696 чоловіків з синдромом Клайнфельтера з данського цитогенетичного реєстраційного проте в шведському дослідженні 7 з 93 чоловіків з раком грудної залози страждали синдромом Клайнфельтера. Тривалість життя знижена в середньому на 2,1 року в порівнянні з контрольною групою, але смертність від ІХС і раку простати нижче, ніж в популяції.
У допубертатном періоді синдром Клайнфельтера характеризується малим розміром яєчок і неопущенням їх в мошонку, диспропорційно довгими нижніми кінцівками, поведінковими і особистісними порушеннями і зниженням середнього вербального IQ. У загальній шкалі IQ значущих відмінностей немає. Труднощі є переважно в специфічних областях, таких як мова і рішення задач. Чи не характерно значне відставання в розвитку, що вимагає спеціального навчання. У постпубертатном періоді проявляються гінекомастія та інші ознаки андрогенної недостатності, такі як брак оволосіння на обличчі і тілі, невеликий пеніс, слабкий розвиток мускулатури і евнуховідное статура.
У пацієнтів з синдромом Клайнфельтера часто відзначається затримка пубертату і є високий ризик розвитку злоякісних пухлин з термінальних клітин внегонадной локалізації, включаючи центральну нервову систему, середостіння, область крижів. Такі пухлини часто секретують лХГ і викликають передчасний статевий розвиток у пацієнтів препубертатного віку. Відповідно, рекомендується проводити каріотипування хлопчикам з пухлинами з термінальних клітин.
Поразка яєчок є прогресуючим і є гонадотропін-залежним.
Після настання пубертату число гонадних термінальних клітин знижується прискореними темпами, і відбувається блокування подальшого становлення сперматогенезу. Яєчка у дорослих характеризуються поширеним фіброзом і гіалінізація семявиводящіх канальців, відсутністю або серйозним порушенням сперматогенезу і псевдоаденоматознимі скупченнями клітин Лейдіга. Хоча гиалинизация канальців часто буває поширеною, вона може варіювати у різних пацієнтів і відрізнятися навіть в яєчках одного і того ж пацієнта. Як правило, присутній азооспермія- пацієнти, у яких була описана фертильність, мали мозаицизм 46, XY / 47, XXY. З використанням хірургічних методик сперма була виявлена у 50% «немозаічних» пацієнтів з синдромом Клайнфельтера. Інтрацітоплазменние ін`єкції сперми, хірургічно ізвелеченной з яєчок пацієнтів з синдромом Клайнфельтера, з частковим позитивним ефектом використовувалися для запліднення яйцеклітин. При використанні цих ін`єкцій більшість дітей, народжених від батьків з синдромом Клайнфельтера, мало нормальний каріотип. Проте відзначалося збільшення випадків анеу-плоідіі статевих хромосом і аутосом. В даний час в таких випадках рекомендується проводити Попередімплантаційна генетичний аналіз. Можливо (хоча точно не встановлено), що еяку-ляти, отримані в ранньому пубертатному періоді, можуть містити невелику кількість життєздатною сперми, яку можна кріоконсер-вати. При більш пізніх спробах досить часто досягнення позитивного результату (тобто отримання сперми з клітин сім`явивідних канальців) можливо тільки у пацієнтів з мозаїцизмом 46, XY.
Нерасхожденіе в першій або другій фазі Мейо-за гаметогенеза грає важливу роль в генезі кариотипа 47, XXY. У 53% випадків це є результатом нерасхожденія батьківських хромосом в першій фазі мейозу, в 34% - нерозходження материнських хромосом в першій фазі мейозу, і в 9% - результат нерозходження в другій фазі мейозу. Тільки 3% випадків є результатом постзіготного митотического нерасхожденія хромосом. Ранні дослідження підтвердили, що вік батька є важливим етіологічним фактором синдрому Клайнфельтера. Однак Lafranco з співавт. в дослідженні з 228 пацієнтами з синдромом Клайнфельтера не виявили зв`язку захворювання з літнім віком батьків.
Діагностика синдрому Клайнфельтера заснована на характерних фенотипічних і гормональні порушення. Діагноз підтверджується виявленням Х-хроматину в буккальном соскобе і наявністю 47, XXY кариотипа клітин крові, шкіри або гонад. Після періоду статевого дозрівання вміст гонадотропінів (особливо ФСГ) підвищено. Продукція тестостерону, зміст загального і вільного тестостерону і метаболічний кліренс тестостерону і естрадіолу мають тенденцію до зниження, в той час як концентрація естрадіолу крові в межах норми або підвищена. При біопсії яєчок виявляється характерна картина гіалінізаціі семявиводящіх канальців, вкрай виражений дефіцит сперматогоний і псевдоаде-номатозная агрегація клітин Лейдіга.
Лікування пацієнтів з синдромом Клайнфельтера полягає в замісної терапії андрогенами, особливо у пацієнтів із затримкою або відсутністю статевого розвитку або у осіб зі зниженим для даного віку і стадії розвитку вмістом тестостерону. Препарати тестостерону можуть вплинути на розвиток вторинних статевих ознак, попередити розвиток остеопорозу, попередити або сприяти регресії гінекомастії і поліпшити загальне самопочуття. При наявності дефіциту тестостерону і підвищеному вмісті гонадотропінів лікування препаратами тестостерону в ранньому пубертатному періоді слід починати з 50 мг олії енантата тестостерону внутрішньом`язово кожні 4 тижні, з поступовим збільшенням дози при необхідності до досягнення концентрації тестостерону, що відповідає віку і стадії розвитку. Після закінчення періоду росту і дозрівання, для лікування у дорослих можуть використовуватися трансдермальні препарати тестостерону (пластир або гель). На тлі лікування тестостероном можливе зменшення гінекомастіі- якщо на тлі лікування значимого регресу гінекомастії не відбувається, при її значної вираженості або психологічний дискомфорт пацієнта можна застосувати хірургічне лікування (маммопластика). До сих пір немає досліджень по використанню і ефективності інгібіторів ароматази в лікуванні гінекомастії при синдромі Клайнфельтера. Рання діагностика, спостереження і лікування покращують прогноз.

Хроматин-позитивні варіанти дисгенезии насіннєвихканальців

Варіанти синдрому Клайнфельтера
До варіантів синдрому Клайнфельтера відноситься мозаицизм 46, XY / 47, XXY, а також пацієнти з декількома Х- і Y-хромосомами. Зі збільшенням числа Х-хромосом починають превалювати затримка розумового розвитку та інші порушення, такі як лучелоктевой синостоза.

46, XX чоловіки
Фенотипічні чоловіки з каріотипом 46, XX були вперше описані в 1964 г.- частота народження становить приблизно 1: 20000 новонароджених. Зазвичай такі індивідууми мають чоловічий фенотип, чоловічу психологічну ідентифікацію статі і яєчка з гістологічним будовою, схожим на характерне для пацієнтів з каріотипом 47, XXY. Менш ніж у 10% пацієнтів зустрічається гіпоспадія або невизначений будова зовнішніх статевих органів. 46, XX чоловіки мають нормальні пропорції тіла-їх середній зріст нижче, ніж у 47, XXY або здорових чоловіків, але вище, ніж у жінок. Як і у пацієнтів з 47, XXY, вміст тестостерону знижений або на нижній межі норми, зміст гонадотропінів підвищено, і сперматогенез порушений в постпубертатном періоді. Гінекомастія присутній приблизно в одній третині випадків.
Наявність яєчок і чоловічої статевої диференціювання у осіб з 46, XX було великою загадкою. Проте парадокс був з`ясовано в дослідженнях з рекомбінантними ДНК. Як було показано в дослідженнях з визначенням поліморфізму довжин фрагментів рестрикції (ПДФР), чоловіки з каріотипом 46, XX мали по одній Х-хромосомі від кожного з батьків. Близько 80% чоловіків XX мали специфічний для Y-хромосоми сегмент ДНК з дистального відділу короткого плеча Y-хромосоми, транслоцироваться на дистальну частину короткого плеча батьківської Х-хромосоми. Цей транслоцироваться ділянку може бути різної довжини, але завжди містить ген SRY, який кодує фактор формування яєчок, а також псевдо-аутосомний ділянку Y-хромосоми. У 30-40% випадках ділянку транслокации у чоловіків 46, XX містить PRKX / PRKY, нещодавно певний ген протеїн-кінази, гомологічний для Х- і Y-хромосом. Таким чином, у 80% чоловіків XX є обмін ділянками XY під час мейозу батьківських клітин, в результаті чого виходять два продукти: Х-хромосома з геном SRY F і Y-хромосома без цього гена (при наявності останньої народжуються дівчатка з XY-дисгенезією гонад ). Менш ніж у 20% чоловіків XX при обстеженні не виявлялись ділянки ДНК, специфічні для Y-хромосоми, включаючи ген SRY і псевдоаутосомние ділянки Y-хромосоми. У таких XX, Y ДНК-негативних чоловіків зазвичай відзначалася гипоспадия і могли бути родичі з істинним гермафродитизмом.
Той факт, що існують XX чоловіки з відсутністю специфічних для Y-хромосоми генів, підтверджує, що розвиток яєчок - і, таким чином, диференціювання чоловічої статі - може відбуватися за відсутності гена або генів Y-хромосоми.

Це може бути результатом:

1. мутації (активації) або дуплікації «нижчого» аутосомного гена, який бере участь в диф-ференцировки чоловічої статі (тобто SOX9);
2. мутації, делеції або аберації і інактивації генів Х-хромосоми, яка є супрессором розвитку яєчок;
3. обмеженим мозаїцизмом Y-хромосоми (т. е. присутньої тільки в гонадах). Необхідні подальші дослідження для з`ясування патогенезу диференціювання чоловічої статі і диференціювання у 46, XX чоловіків без встановленої Y-X-транслокации і без SRYгена.

Лікування синдрому Клайнфельтера

Медикаментозне лікування
Андрогенна недостатність лікується за допомогою препаратів тестостерону. У пацієнтів з розладами поведінки доза повинна збільшуватися поступово, щоб не спровокувати агресію. Початкова доза тестостерону енантат або ципионата повинна становити 100 мг внутрішньом`язово кожні 2-4 тижні, і при хорошій переносимості цю дозу можна збільшити до 200 мг кожні 2 тижні. Пацієнти з вмістом андрогенів, близьким до нормальних, можуть не потребувати андрогенотерапію.

хірургічне лікування
Якщо гінекомастія є суттєвою косметичної проблемою, виконують мастектомію.

Спостереження і прогноз
Після початку андрогенної терапії пацієнти зазвичай відчувають себе набагато краще. Однак психо-соціальні проблеми не вирішуються, для їх компенсації потрібна допомога психотерапевтів. Тривалість життя зазвичай не страждає.