Затримка пубертату або відсутність пубертату (статевий інфантилізм)

Згідно з такими критеріями, у 0,6% підлітків в здоровій популяції відзначається конституціональна затримка росту і статевого розвитку. Такі пацієнти потребують швидше в спостереженні, ніж в лікуванні, і вони пройдуть всі нормальні стадії пубертату, хоча і пізніше, ніж їх однолітки. Досвідчений лікар повинен приймати іноді важке рішення, хто з пацієнтів старше віку, зазначеного в алгоритмах обстеження, має конституційну затримку статевого розвитку, а у кого є органічне захворювання.

Конституціональна затримка росту і розвитку

Конституціональна затримка пубертату швидше є у пацієнта з затримкою початку статевого розвитку, який відстає у віці від своїх однолітків, однак у якого постійно зберігалася нормальна швидкість росту і у якого кістковий вік відстає на 2,5 SD від середніх показників. Ці пацієнти знаходяться на кривій розподілу віку початку пубертату в області більш старшого віку. На підтримку діагнозу свідчать сімейний анамнез затримки пубертату у батьків або братів / сестер. У багатьох випадках, навіть якщо в момент обстеження немає клінічних ознак початку пубертату, вже відзначається початкове підвищення концентрації статевих стероїдів, і базальні концентрації ЛГ, виміряні за допомогою ультрачутлива наборів третього покоління, а також викид ЛГ у відповідь на стимуляцію агоністами ГнРГ відповідають значенням в пубертате . У хлопчиків концентрації тестостерону вище 20 нг / мл (0,7 ммоль / л) в 8.00 ранку також є індикатором розвитку вторинних статевих ознак, яке має настати в найближчі місяці.
У деяких випадках потрібен нагляд протягом місяців і років, перш ніж буде поставлений діагноз. Зазвичай вторинні статеві ознаки з`являються тоді, коли кістковий вік відповідає 11 (у дівчаток) або 12 (у хлопчиків) років, проте можуть бути значні варіації. У більшості пацієнтів з конституціональної затримкою пубертату практично завжди з`являються вторинні статеві ознаки до хронологічним віком 18 років, хоча є одне повідомлення про те, як спонтанний пубертат спостерігався в 25 років. Повідомлення про випадки конституціональної затримки статевого розвитку та синдрому Каллманна в одній родині говорять про можливу взаємозв`язку між цими двома станами. Для конституціональної затримки пубертату характерно (поряд з гонадархе) відстрочене настання адренархе.

Класифікація затримки пубертату

Конституціональна затримка росту і пубертату
гіпогонадотропний гипогонадизм

• порушення ЦНС
• пухлини
• Інші набуті порушення
• Вроджені порушення гіпоталамуса або гіпофіза
• інфекції
• травми
• опромінення

Генетичні дефекти гіпоталамо-гіпофізарної системи

• Ізольована Гонадотропная недостатність
• синдром Каляманна
• Гонадотропная недостатність без порушення нюху
• Множинний дефіцит гіпофізарних гормонів
• поєднані порушення
• Синдром Прадера-Віллі
• Синдроми Лоуренса-Муна і Барді-Бідля
• Хронічне захворювання
• Втрата маси тіла
• неврогенна анорексія
• Підвищені фізичні навантаження у жінок-спортсменок
• гіпотиреоз

гіпергонадотропний гипогонадизм

• чоловіки
• синдром Кляйнфельтера
• Інші форми первинної тестикулярной недостатності (включаючи наслідки хіміотерапії)
• Дефекти ферментів яєчок
• Анорхія і крипторхізм
• жінки
• синдром Тернера
• Інші форми первинної овариальной недостатності (включаючи наслідки хіміотерапії)
• псевдосиндром Тернера
• синдром Нунан
• XX і XY дисгенезия гонад

Диференціальний діагноз затримки пубертату

{Module дірект4}

Пацієнти, у яких повністю відсутні вторинні статеві ознаки у віці 13 (дівчатка) ілі14 (хлопчики) років, а також пацієнти, у яких не відбувається своєчасного прогресування статевого розвитку (дівчата повинні почати менструювати протягом 5 років після початку розвитку молочних залоз- юнаки повинні досягти 5 стадії статевого розвитку протягом 4,5 років після початку пубертату), повинні проходити обстеження для виключення гіпогонадизму. У дітей молодшого віку діагностувати будь-які розлади статевого дозрівання вкрай важко, проте багато батьків і родини звертаються до лікарів з вимогою обстеження дітей молодшого віку. Якщо у дитини немає серйозних скарг і клінічних симптомів, описаних вище, в більшості випадків найкращим рішенням буде відмова від обстеження і активне спостереження до зазначеного віку.

Лікування затримки пубертату

Конституціональна затримка росту і розвитку

1. Психологічна підтримка. Підлітки зазвичай дуже переживають через свій маленький зріст або відсутності розвитку вторинних статевих ознак, тому дівчинки старше 13 років і хлопчики старше 14 років з подібними проблемами можуть вимагати спеціальної психологічної допомоги. Пацієнтів з конституціональної затримкою росту і статевого розвитку необхідно переконати, що нормальний пубертат почнеться самостійно. Психологічний тиск і глузування однолітків можуть чинити сильний вплив. Хоча в більшості випадків пацієнти відчувають себе досить добре, у випадках важких депресій необхідно надавати своєчасну лікувальну допомогу, так як у пацієнтів маленького росту в пубертате трапляються суїцидальні спроби. У деяких випадках досить звільнити підлітка від занять фізкультурою, так як при переодяганні в маленькій кімнаті фізичні особливості стають найбільш помітними. Зазвичай затримку пубертату важче переносять хлопчики, ніж дівчатка.

2. Статеві стероїди. Поява нових нашкірних препаратів статевих стероїдів, що відрізняються за тривалістю дії і системних ефектів від оральних і парентеральних статевих гормонів, значно розширило терапевтичні можливості лікування затримки пубертату. Класична рекомендація для дівчаток - прийом протягом 3 місяців 0,3 мг кон`югованих естрогенів або 5-10 мкг етинілестрадіолу всередину щодня. Нашкірні естрогени мають менших ризик розвитку гіпертензії, каменів в жовчному міхурі, підвищення маси тіла, зниження чутливості до інсуліну, підвищення концентрації трігліцері-дов (проте нашкірні естрогени знижують вміст ЛНП і не підвищують вміст ЛВП, як це спостерігається на тлі прийому оральних естрогенів) . Існують різні естроген-містять пластирі, які можна використовувати для ініціації статевого розвитку, однак найнижчі з доступних дозувань призводять до таких концентрацій естрогенів в крові, які перевищують фізіологічні показники раннього пубертату. Для зниження загальної сумарної дози їх можна застосовувати тільки кілька днів на тиждень. Можна пластир, який містить 173-естрадіол (0,025 мг в 1 пластирі), розрізати на 4 або 8 частин, і використовувати їх по черзі, щоб ініціювати початок пубертату більш фізіологічними дозами естрогенів. Проте використання таких нашкірних пластирів не схвалить FDA.
Класичною рекомендацією для хлопчиків є 3-місячних курс тестостерону енантат або ципионата (50-100 мг) внутрішньом`язово кожні 28 днів, всього 3 ін`єкції. Однак доза зазвичай лімітована 50 мг, так як більш високі дози можуть викликати пріапізм. Нові пластирі або гелі, що містять тестостерон, також можна використовувати для ініціації статевого розвитку, однак препарати створені для повного заміщення тестостерону у дорослих чоловіків, і дози будуть перевищувати фізіологічні значення тестостерону, які відзначаються в ранньому пубертате. Доза гелю або пластир з найнижчою дозою тестостерону можна використовувати через день протягом 3 місяців, хоча така схема застосування веде до варіабельності концентрацій активної речовини в крові. Якщо можна оцінити обсяг, можна використовувати тільки половину щоденної дози гелю. Пластир з тестостероном НЕ імпрегновану активною речовиною так, як естроген-містять пластирі, тому з неможливо розрізати на частини для зменшення дози. Таким чином, на сьогоднішній день, методами досягнення адекватних доз тестостерону для ініціації пубертату є низькі дози внутрішньом`язових ін`єкцій препаратів тестостерону і використання половини дози гелю з пакетика або доза гелю менше 5 мг тестостерону. Нашкірному застосування тестостерону для таких цілей не схвалено FDA.
Гормональна терапія у хлопчиків і дівчаток викликає помітний розвиток вторинних статевих ознак і невелике збільшення зростання. Рекомендовані низькі дози гормонів, якщо застосовуються не більше 3 місяців, не роблять значного впливу на кістковий віку і суттєво не впливають на кінцевий зростання. Було показано, що гормонотерапія низькими дозами може спровокувати початок спонтанного пубертатного розвитку після закінчення курсу лікування. Можливо, що хлопчики, які відповідають таким чином на курс лікування, були вже на порозі спонтанного статевого розвитку, і тому відповіли ростовим стрибком на терапію андрогенами. Проте короткий курс статевих гормонів може поліпшити психологічний стан пацієнтів і дозволить їм дочекатися спонтанного пубертату з більшою впевненістю. Таким пацієнтам не відображено постійна терапія статевими стероїдами, тому що вона може вплинути на кістковий вік, прискорити закриття зон зростання, і зменшити кінцевий зростання. Після курсу терапії роблять перерву в лікуванні від 3 до 6 місяців і активно спостерігають пацієнта, якщо в цей період не настає спонтанний пубертат, можливе проведення другого курсу гормонального лікування.

персистирующий гипогонадизм
Як тільки у пацієнта діагностована затримка пубертату внаслідок незворотного первинного або вторинного гіпогонадизму, повинна бути почата замісна терапія. Юнакам показані препарати андрогенів - тестостерон-містять гелі і пластирі або тестостерону енантат або ципионат внутрішньом`язово щомісяця, як описано вище. На початку лікування дози андрогенів повинні бути такі ж, як при конституціональної затримки пубертату, підвищувати їх потрібно поступово, щоб імітувати фізіологічний розвиток статевого розвитку і уникнути побічних ефектів високих доз андрогенів, в тому числі частих ерекцій і пріапізму. Пероральні препарати галогенізованих або метилованих андрогенів приймати категорично не рекомендується через високий ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми або холестатичної жовтяниці. На тлі замісної терапії тестостероном може не сформуватися достатню лобкової оволосіння, однак пацієнтам з вторинним або третинним гипогонадизмом в цьому може допомогти лікування людським хоріонічним гонадотропіном, коли додатково до екзогенного буде вироблятися і ендогенний тестостерон.
Для стимуляції розвитку вторинних статевих ознак і збільшення зростання без вираженого про-грессирования кісткового віку була запропонована терапія оксандролоном. Однак цей вид лікування не отримав широкого розповсюдження. Більш того, тестостерон, завдяки своїм метаболитам, може стимулювати секрецію ГР, зміст якого зазвичай знижено під час затримки статевого розвитку. Оксандролон НЕ ароматизується і не має таких метаболітів, як тестостерон, тому ефект стимуляції гормону росту у нього відсутня. Для постійної замісної терапії зазвичай рекомендують гелі і пластирі, як уже згадувалося вище, однак вони не схвалені FDA для застосування в осіб молодше 16 років.
Дівчатам показана терапія пероральними естрогенами - етинілестрадіол (поступове збільшення дози з 5 мкг / сут до 10-20 мкг / добу в залежності від клінічної симптоматики) або кон`юговані кінські естрогени (0,3 або 0,625 мг / добу) .1 Можна починати з щоденного прийому естрогенів, і потім через кілька місяців прийому перейти на переривчастий режим протягом 21 дня з 7-денною перервою.

Супутня недостатність ГР
Лікування пацієнтів із супутньою недостатністю ГР вимагає ретельної оцінки кісткового віку і можливостей збільшення зростання, наявних перед закриттям зон росту. Якщо пацієнт не отримував досі адекватного лікування ГР, статеві стероїди краще призначити в мінімальних дозах або взагалі відкласти лікування статевими гормонами для оптимізації кінцевого зростання. Основною метою лікування є забезпечення оптимального фізіологічного розвитку під час пубертатного періоду, і необхідно забезпечити синергетичний ефект статевих стероїдів і ГР, в той же час уникнути передчасного закриття зон росту.
При конституціональної затримки пубертату може відзначатися зниження секреції ГР при дослідженні протягом 24 годин або при оцінці спонтанної секреції ГР в ході стимуляційних тестів. Під час періоду статевого розвитку через ефектів естрогенів секреція ГР зазвичай підвищується, таким чином, зниження секреції ГР є тимчасовим станом. Проте пацієнти з істинним дефіцитом ГР можуть мати затримку статевого розвитку внаслідок самої недостатності ГР або внаслідок супутньої недостатності гонадотропінів. Таким чином, вирішення питання про недостатність ГР у пацієнта пубертатного віку може бути сложним- дані анамнезу допоможуть простежити довгу історію конституціональної затримки пубертату, в той час як недавня зупинка росту скоріше змусить припустити пухлина головного мозку або іншу причину гіпопітуїтаризму.

Синдром дисгенезії гонад
Раніше пацієнткам молодше 13 років з дисгенезією гонад не призначали замісну терапію естрогенами через побоювання перешкодити кінцевому росту. Однак в декількох дослідженнях було показано, що низькі дози естрогенів (5-10 мкг етинілестрадіолу перорально) призводять до фемінізації і покращують психологічний стан пацієнток у віці 12-13 років без негативного впливу на кінцевий зростання. Низькі дози естрогенів збільшують швидкість росту, в той час як високі дози естрогенів пригнічують її. При цьому на тлі лікування естрогенами кінцевий зростання не збільшується, навіть якщо підвищується швидкість росту. При синдромі Тернера лікування препаратами ГР успішно підвищує кінцевий зростання пацієнтів.

кісткова маса
Після періоду новонародженості, найбільша прибавка кісткової маси відзначається в другій декаді життя, і розлади пубертату можуть пошкодити цьому процесу. У юнаків, які в анамнезі мали затримку статевого розвитку, відзначається рівномірне зниження щільності кісткової маси, тому що вони ще так і не досягли піку кісткової маси. Складається враження, що нормалізація щільності кісткової тканини відбувається на тлі підвищення і стабілізації концентрацій андрогенів, хоча є суперечливі думки з цього приводу. У дівчат до зниження щільності кісткової тканини призводять такі захворювання, як неврогенна анорексія, затримка пубертату, викликана надмірними фізичними навантаженнями, і синдром Тернера. При гіпогонадотропного гипогонадизме застосування статевих стероїдів (тестостерону у юнаків, естрогену і прогестерону у дівчат) сприяє підвищенню щільності кісткової тканини, проте не призводить до її повного відновлення до нормальних значень у дорослих. Здоровим підліткам, і особливо особам з конституціональної затримкою пубертату і гіпогонадотропним гипогонадизмом, необхідно строго рекомендувати вживати адекватну кількість кальцію в раціоні харчування або додатково приймати препарати, що містять солі кальцію і вітамін D. Результатів тривалих досліджень з цього питання ніхто не почув поки, але підтверджена ефективність такого лікування у осіб з субтильним статурою.