Гіпогонадотропний гипогонадизм

Визначення говорить про те, що це необоротний стан, яке вимагає замісної терапії. Якщо, крім гонадотропной недостатності, немає дефіциту інших гіпофізарних гормонів, до віку ростового стрибка у пацієнтів відзначається нормальний ріст на відміну від пацієнтів з конституціональної затримкою пубертату. Кістковий вік в дитинстві зазвичай не відстає від паспортного, проте не прогресує після того, як пацієнт досягає віку, в якому статеві стероїди повинні стимулювати дозрівання скелета. Якщо гонадотропную недостатність супроводжує недостатність ГР, спостерігається виражене відставання в рості.

Порушення центральної нервової системи

1. Пухлини. Пухлини гіпоталамуса або гіпофіза можуть пошкодити гіпоталамо-гіпофізарно-гонадную функцію, так само як і контроль над секрецією ГР, АКТГ, ТТГ, ПРЛ і вазопресину. Таким чином, затримка пубертату може бути проявом пухлини центральної нервової системи і може супроводжуватися будь-яким з наступних станів: недостатністю ГР, вторинним гіпотиреозом, вторинним гіпокортицизмом, гіперпролактинемією і нецукровий діабет. Придбане поєднання недостатності функції аденогіпофіза і нейрогипофиза є підставою для виключення пухлини гіпоталамо-гіпофізарної області.
Краніофарінгіома є одним з найбільш поширених типів пухлин гіпоталамо-гіпофізарної області, які ведуть до відсутності або затримці статевого розвитку. Це новоутворення є похідним кишені Ратко, однак може локалізуватися в супраселлярной області. Найбільш часто краніофарінгіоми зустрічаються у віці від 6 до 14 років. Першими скаргами можуть бути головний біль, порушення зору, затримка росту, поліурія і полідіпсія- перші ознаки захворювання включають зорові порушення, атрофію зорового нерва або набряк диска зорового нерва. Клінічні прояви можуть відображати гонадотропную, тиреотропну недостатність або дефіцит ГР. Лабораторні тести можуть виявити той чи інший тип гіпофізарної недостатності. До моменту постановки діагнозу кістковий вік зазвичай відстає від паспортного.
Характерною ознакою краніофарінгіоми є кальцифікація супраселлярной області- при бічній краниограмме кальцифікація відзначається у 80% пацієнтів, ще частіше ця ознака виявляється при комп`ютерній томографіі- однак кальцифікація не виявляється за допомогою магнітно-резонансної томографії. При томографії (КТ або МРТ) пухлина часто має вигляд кісти, і під час операції виявляється темна рідина з високим вмістом холестерину. Швидкість зростання у краніофарингіом вкрай різна - деякі ростуть украй поволі, а інші мають дуже агресивний характер. Маленькі ендоселлярние пухлини можуть бути видалені трансназально, пухлини значних розмірів вимагають часткової резекції та подальшої променевої терапії.
До екстраселлярним пухлин, що вражає гіпоталамус і призводить до розвитку статевого інфантилізму, відносяться герміноми, гліоми (іноді з нейрофіброматозом) і астроцитоми. Однак ці пухлини можуть призводити і до передчасного статевого розвитку - в залежності від типу гормональної активності та локалізації пухлини. Такі інтраселярна пухлини, як хромофобние аденоми, рідко зустрічаються у дітей у порівнянні з дорослими. Гиперпролактинемия - з або без діагностованою мікроаденоми або галактореї - може викликати затримку пубертата- статевий розвиток прогресує на тлі лікування, що знижує вміст пролактину.

2. Інші набуті порушення центральної нервової системи. Ці порушення можуть призводити до гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції. Якщо гранулематозні захворювання - такі як хвороба хенд-Шюллера-Крісчен або гистиоцитоз X - вражають гіпоталамус, найбільш часто розвивається нецукровий діабет, проте можуть розвиватися і інші гіпоталамічні порушення, включаючи недостатність гонадотропінів. Більш рідкісними причинами гіпогонадотропного гипогонадизма можуть бути туберкулоідная або саркоїдозні гранульоми, інші постінфекційні запальні пошкодження, судинні порушення або травми.

3. Дефекти розвитку. Дефекти розвитку центральної нервової системи можуть стати причиною гіпогонадотропного гипогонадизма або інших типів гипоталамической дисфункції. Вовча паща і інші види вродженої деформації піднебіння і верхньої губи можуть також асоціюватися з гипоталамической дисфункцією. Оптична дис-плаза асоційована з маленькими гіпопластіч-ними дисками зорових нервів і - у деяких пацієнтів - з відсутністю прозорої перегородки на пневмоенцефалографія, КТ або МРТ (Септ-оптична дисплазія) - часто поєднується з дефіцитом гіпоталамічних гормонів. Оптичну гіпоплазію або дисплазію потрібно чітко диференціювати від оптичної атрофіі- оптична атрофія є придбаним станом і може бути індикатором наявності гіпоталамо-гіпофізарної пухлини. Поєднання недостатності аденогіпофіза і нейрогіпофі через може спостерігатися при вроджених дефектах серединних структур або бути набутими порушеннями. Розвиток цієї комбінації в ранньому віці більш характерно для вроджених ушкоджень, в той час як початок захворювання в пізньому віці з більшою ймовірністю вказує на наявність пухлини.

4. Променева терапія. Опромінення центральної нервової системи із залученням гіпоталамо-гіпофізарної області може призвести до гіпого-надотропному гіпогонадизм, який починається через 6-18 місяців (або більше) після процедури. Секреція ГР уражається частіше, ніж гонадотропної функції, і дефіцит ГР розвивається навіть після такої невеликої дози опромінення, як 18 Гр. Інші види гіпофізарної недостатності (гіпогонадизм, гіпотиреоз) та гиперпролактинемия частіше спостерігаються при більш високих дозах радіації.

Ізольована Гонадотропная недостатність

У пацієнтів з ізольованою недостатністю гонадотропінів, але нормальною секрецією ГР, спостерігається нормальний ріст до підліткового віку, проте знижений ростовой стрибок. У них євнухоїдний пропорції тіла, величина розмаху рук перевищує величину зростання і знижено співвідношення величини верхнього і нижнього сегмента тіла. У підлітковому періоді у них кістковий вік відстає від паспортного, і вони продовжують рости після того, як здорові особи вже зупинилися в рості.
Найбільш поширеною формою гіпогонадотропного гипогонадизма є синдром Каллманна 1. У цих пацієнтів гіпо- гонадотропний гипогонадизм супроводжується гіпоплазією або аплазією нюхових цибулин і Гіпосмія або аносміей- цікаво, що пацієнти самі можуть не помічати, що вони не розрізняють запахи, і тільки спеціальні нюхові тести можуть це виявити. При синдромі Каллманна не відбувається міграція ГнРГ-містять нейронів з нюхової пластинки (де вони утворюються) до медіального базального гіпоталамуса. Це спадковий синдром з різними клінічними проявами, при якому у частині членів сім`ї аносмия може бути з або без гіпогонадизму. Х-зчеплений синдром Каллманна розвивається внаслідок делеції гена в регіоні Хр22.3, викликаної відсутністю гена KAL, який судячи з усього кодує адгезивні молекули. Спостерігається асоціація синдрому Каллманна з ментальними порушеннями, хондродисплазія punctata і Х-зчепленим іхтіозом, який розвивається внаслідок дефіциту стероидной сульфатази. Захворювання, асоційовані з синдромом Каллманна, можуть включати ураження нирок і кісток, крім того, у пацієнтів можуть спостерігатися неопущеніе яєчок, гінекомастія і ожиріння. Описано дзеркальні руху рук (бімануальна синкинезия) з MP-підтвердженими порушеннями розвитку спинного мозку. Зазвичай характерний високий зріст, хоча він досягається пізніше. Синдром Каллманна 2 успадковується по аутосомно-домінантним типом і пов`язаний з мутацією гена FGFR1. Синдром Каллманна 3 успадковується по аутосомно-рецесивним типом.

Відео: Гипогонадизм і гормонально-замісна терапія (ГЗТ)

{Module дірект4}

Хоча складається враження, що kiss-пептид і GRP54 грають важливу роль у запуску статевого дозрівання, до сих пір описано всього лише кілька пацієнтів з дефектами системи «kiss-пептид-GRP54», виявлених після обстеження декількох сімей і їх близьких родичів. Вперше випадок з дефектом цих молекул було виявлено в сім`ї, де кілька родичів мали гипогона-дотропних гипогонадизм.
Інші випадки гипогонадизма можуть виникати спорадично або через аутосомно-рецесивний шлях успадкування без аносмія внаслідок дефектів багатьох генів, включаючи GNRHR, GPR56, SF-1, HESX-X, LHX3 і PROP-X. З гіпогонадотропним гипогонадизмом асоційована Х-зчеплена вроджена гіпоплазія наднирників, з цим синдромом пов`язані дефіцит гліцерин кінази і м`язова дистрофія. У багатьох, але не у всіх пацієнтів виявляються мутації гена DAX1 в ло-кусі Хр21.3-р.21.2. Описано аутосомно-рецесивний шлях успадкування вродженої надниркової гіпоплазії.
У деяких пацієнтів страждає тільки секреція Л Г і відзначається сперматогенез без секреції тестостерону (синдром фертильного євнуха) - в інших випадках може бути недолік тільки ФСГ.

Відео: Гипогонадизм

Ідіопатичний гіпофізарний нанізм

У пацієнтів з вродженою недостатністю ГР рано відзначається відставання в росте- ця особливість відрізняє їх від пацієнтів з дефіцитом ГР на тлі гіпоталамічних пухлин, які перестають рости після початку захворювання. Навіть якщо у пацієнтів з дефіцитом ГР немає гонадотропной недостатності, без лікування ГР у них відзначається затримка пубертату, пов`язана з відставанням кісткового віку. Однак якщо вони отримують адекватну терапію людським ГР, то статевий розвиток починається в строк. У пацієнтів з поєднанням дефіциту ГР і гонадотропінів пубертат не настає навіть тоді, коли їх кістковий вік сягає віку початку пубертату. Ідіопатичний гіпопітуїтаризм зазвичай виникає спорадично, проте може бути аутосомно-рецесивний або Х-зчеплений шлях наслідування.
В анамнезі пацієнтів з ідіопатичним гіпо- пітуітарізмом часто зустрічаються родова травма або тазове передлежання. Тазове передлежання з більшою частотою зустрічається серед пацієнтів чоловічої статі.
Виявлення відразу після народження синдрому мікрофаллоса (довжина пеніса lt; 2 см під час народження внаслідок гонадотропной недостатності або дефіциту ГР) і неонатального гіпоглікемічного кризу (внаслідок вродженої недостатності АКТГ або ГР) вимагає негайного лікування, щоб уникнути пошкодження центральної нервової системи (ці прояви можуть спостерігатися при сепТ-оптичної дисплазії). У пацієнтів з цим синдромом не настає спонтанний пубертат. Тестостерон в низьких дозах (тестостерону енантат, 25 мг внутрішньом`язово щомісяця, 3 ін`єкції) може збільшити розмір пеніса немовлят хлопчиків з вродженим гіпопітуїтаризмом без значного впливу на кістковий вік. Мікрофаллоса може бути і у дорослих чоловіків з ізольованою недостатністю грн- на тлі терапії людським ГР у таких пацієнтів розміри статевого члена трохи збільшуються. Важливо відзначити, що при ги-попітуітарізме лікування тестостероном призводить до адекватного збільшення розмірів пеніса, і немає необхідності розглядати можливість зміни статі.

інші порушення

1. Синдром Прадера-Віллі. Синдром Прадера-Віллі виникає спорадично, і до його проявів відносяться гіпотонія плода та новонародженого, низький ріст-поганий апетит в дитинстві, проте потім ненаситний апетит, що призводить до вираженого ожіренію- характерне обличчя з мигдалеподібні розміром очей, маленькими долонями і стопамі- розумова відсталість і емоційна нестабільність у осіб обох полов- затримка менархе у дівчат-мікропеніс і крипторхізм у хлопчиків. У цих пацієнтів поширеним симптомом є остеопороз в підлітковому віці, проте якщо показана замісна терапія статевими стероїдами, це зазвичай допомагає впоратися з остеопорозом. Корекція поведінки може допомогти при нестримної збільшенню маси тіла. У пацієнтів виявляється делеція або транслокація хромосоми 15ql 1-13, отриманої від батька-якщо аномалія цій галузі отримана від матері, розвивається синдром Ангелмана. Для діагностики захворювання проводиться флуоресцентна in situ гідрідізація цієї ділянки хромосоми.

2. Синдроми Лоуренса-Муна і Барді-Бідля. Ці аутосомно-рецесивні стани характеризуються ожирінням, низьким ростом, розумовою відсталістю, пігментацією сітківки ока. У пацієнтів з цими синдромами часто діагностують гіпогонадотропний гипогонадизм і первинний гіпогонадизм. Різниця між синдромами полягає в тому, що для синдрому Барді-Бідля (мутації в 1,2,4,6, 7 або 8 порушення пов`язані з дефектами базального тіла реснитчатих клітин) характерні параплегії, в той час як для синдрому Лоуренса-Муна - полідактилія і ожиріння. Нещодавно було висловлено припущення, що ці два синдрому описують один і той же стан, як це і вважалося в минулому.

3. Хронічні захворювання і порушення харчування. Затримка статевого дозрівання може бути обумовлена хронічними захворюваннями або порушеннями харчування. Наприклад, у дітей з тяжкою астмою наголошується затримка статевого розвитку, яка призводить до низького зросту в підлітковому віці, хоча вони і досягають нормальної висоти в подальшому. У дітей з іншими хронічними захворюваннями при тривалому спостереженні теж не відзначається повного благополучія- наприклад, у ВІЛ-інфікованих підлітків відзначаються низькі темпи зростання і повільне статевий розвиток. Зниження маси тіла більш ніж на 20% від ідеальної - внаслідок хронічного захворювання або добровільної дієти - може призводити до розвитку гонадотропной недостатності-відновлення маси тіла до ідеальної зазвичай призводить до відновлення гонадотропної функції.
Хронічні захворювання можуть впливати на статеве дозрівання незалежно від харчування. Наприклад, гіпоталамічний гипогонадизм часто зустрічається при великій таласемії навіть на тлі регулярних гемотрансфузій і хелатной терапії.

4. Неврогенна анорексія. Неврогенна анорексія є станом, при якому втрата маси тіла пов`язана з вираженим психологічним розладом. Цей стан зазвичай зустрічається у дівчат з порушенням сприйняття власного тіла і проявляється в типову поведінку: відмову від їжі та індукції блювоти після її прийому. Втрата маси тіла може бути настільки значною, що можуть розвинутися такі жізнеугрожающіе стану, як імунна дисфункція, порушення водно-електролітного балансу або судинний колапс. У таких жінок класичним симптомом є первинна або вторинна аменорея, яка з`являється при певній втраті маси тіла, хоча є спостереження, що у жінок з неврогенної анорексією менструації припиняються раніше, ніж досягається істотне зниження маси тіла. Іншими ендокринними порушеннями при неврогенної анорексії є підвищення вмісту ГР і зниження вмісту ИРФ-1 (що характерно для різних видів голодування), зниження концентрацій трийодтироніну, зниження концентрацій 1,25-дигидроксивитамина D3 і підвищення концентрацій 24,25-гидроксивитамина D3. Відновлення маси тіла до відповідних зростанню норм проте не призводить до негайного відновлення менструального циклу. Відзначається підвищення частоти виникнення неврогенної анорексії серед балетних танцівниць і студенток балетних учіліщ- серед цих пацієнток відзначається підвищення частоти виявлення сколіозу і недостатності мітрального клапана. Функціональна аменорея може також зустрічатися у жінок з нормальною масою тіла, які перенесли психологічний стрес. У жінок з неврогенної анорексією виявляються ендокринні зміни, більш характерні для ранніх стадій статевого дозрівання: зниження викиду ЛГ у відповідь на введення ГнРГ, порушення щомісячної циклічності секреції гонадотропінів, відставання добових ритмів секреції гонадотропінів.

5. Підвищення фізичної активності. У дівчат, які регулярно займаються силовими видами спорту (такими як атлетика або балет), можуть спостерігатися затримка телархе, затримка менархе і порушення регулярності або відсутність місячних. Цей ефект не завжди пов`язаний зі зниженням маси тіла, так як у деяких жінок з аменореєю менструальний цикл відновлюється під час припинення навантажень (наприклад, при постільному режимі під час хвороби). У деяких дівчат підвищені фізичні навантаження стають причиною відсутності менструацій навіть при нормальній масі тіла. Статистичний аналіз віку менархе у матерів і виду спорту, яким займаються їх дочки, показав, що затримка розвитку деяких гімнасток може бути пов`язана зі спадковою схильністю до пізнього менархе, що дозволяє припустити, що основною причиною пізнього менархе є не самі заняття гімнастикою. З іншого боку, тривожні результати деяких досліджень свідчать про те, що інтенсивні заняття гімнастикою з раннього віку призводять до зменшення кінцевого зростання.

6. Гіпотиреоз. Гіпотиреоз може призвести до затримки будь-яких проявів зростання і розвитку, включаючи статевий розвиток і менархе. При важкому первинному гіпотиреозі через супутнього підвищення вмісту пролактину може спостерігатися галакторея. На тлі лікування препаратами тироксину спостерігається ростовой стрибок, нормальне прогресування статевого розвитку і становлення менструального циклу. Навпаки, у деяких пацієнтів важкий гіпотиреоз може супроводжуватися передчасним статевим розвитком і галактореей через підвищених концентрацій пролактину (синдром Ван-Віка-Грамбаха). Є докази того, що надлишкова продукція ТРГ може стимулювати секрецію ФСГ і призводити до підвищення секреції естрогенів та розвитку молочних залоз.