Гіпофізарна аменорея

Дуже рідко аутосомно-рецесивні мутації можуть призводити до дефіциту ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактину або гормону росту. Клінічні прояви можуть включати затримку статевого розвитку, гіпоестрогенії і розлад репродуктивної функції.

генетичні причини
Мутація рецептора до ГнРГ. Ці мутації первинно є компаундну гетерозиготних. Вони зачіпають ГнРГрецептор-залежну сигнальну трансдукції. Фенотип цих пацієнтів не відрізняється від такого з ізольованим дефіцитом ГнРГ. Деякі дослідники припускають, що у жінок причиною ізольованого дефіциту ГнРГ є мутація рецептора до ГнРГ, так як у них не було виявлено мутацій в гені KAL-1. Частота виявлення мутацій гена рецептора до ГнРГ у жінок становить 2%. У сім`ї, де є інші уражені особи, частота виявлення становить 7%.
До дефіциту ЛГ і ФСГ і аменореї можуть приводити і інші рідкісні мутації. Є повідомлення про мутації гена -субодиниці ФСГ, які передаються по аутосомно-рецесивним шляху і призводять до зниження концентрації ФСГ, естрадіолу і підвищенню концентрації ЛГ. Клінічні прояви включають слабкий розвиток вторинних статевих ознак і первинну аменорею. Були також описані поєднані варіанти недостатності тропних гормонів гіпофіза. Мутації гена PROP-1 призводять до дефіциту гонадотропінів, ТТГ, пролактину і гормону росту. У цих пацієнтів відзначається відставання в рості, гіпотиреоз, аменорея і затримка статевого розвитку.

ендокринні порушення
Гиперпролактинемия є однією з найбільш поширених причин аменореї і становить приблизно 15-30% від усіх випадків. В умовах відсутності вагітності або лактації, гіперпролактинемія практично завжди асоціюється з захворюванням гіпоталамо-гіпофізарної системи. Нормальна секреція пролактину регулюється кількома стимулюючими і інгібують факторами. Секреція пролактину первинно регулюється тонической секрецією дофаміну, таким чином, будь-які гипоталамические розлади його секреції чи транспорту можуть призводити до підвищення концентрації пролактину. Крім розладів менструального циклу у цих пацієнток може виникати галакторея. Гиперпролактинемия є частою причиною галактореї, і у 80% пацієнток з аменореєю і галактореей відзначається підвищена концентрація пролактину. Іншими супутніми симптомами можуть бути головний біль, безпліддя і остеопенія.
Механізми, за якими гиперпролактинемия викликає безпліддя, до кінця не з`ясовані. Дослідження показали, що пролактин може впливати на репродуктивну систему кількома шляхами. Рецептори до пролактину було виявлено в нейронах, які продукують ГнРГ, таким чином, пролактин може безпосередньо пригнічувати секрецію ГнРГ. Інші дослідники стверджують, що підвищення концентрації пролактину пригнічує секрецію ГнРГ за допомогою підвищення концентрації нейромодуляторов, таких як ендогенні опіоїди. Існує думка, що підвищений рівень пролактину в сироватці призводить до блокування рецепторів до ГнРГ в гіпофізі. Більш того, пролактин може впливати на яєчники, змінюючи секрецію прогестерону і синтез естрогенів. Найбільш вивчені дані дозволяють припустити, що гіперпролактинемія викликає розвиток аменореї, впливаючи безпосередньо на секрецію ГнРГ.
Приблизно у половини пацієнтів з гіперпролактинемією за допомогою методів променевої діагностики виявляються ознаки пухлини гіпофіза. Найбільш часто зустрічається пролактин-секретирующая пухлина (пролактінома), що становить приблизно 40-50% від усіх пухлин гіпофіза. Пролактинома складається в основному з лактотрофов, які секретують пролактин. Іноді ці утворення можуть секретувати пролактин і соматотропний гормон.
Найбільш поширеним методом діагностики пролактіном є магнітно-резонансна томографія (МРТ). Пухлини поділяються на дві групи в залежності від розміру: мікроаденоми - менше 10 мм в діаметрі і макроаденоми - більше 10 мм. Пролактиноми найбільш часто розташовуються в латеральних відділах аденогипофиза. Вкрай рідко мікроаденома проростає в навколишні тканини, включаючи тверду мозкову оболонку, кавернозний синус, або прилегле основу черепа. Макроаденома може поширюватися далі за межі турецького сідла і проростати в навколишні структури, наприклад до зорового перехрещення або в сфеноідальние синус. Таким чином, макроаденоми частіше асоціюються з важкими головними болями, дефектами полів зору і офтальмоплегией. Випадки прогресування мікроаденоми до макроаденоми досить рідкісні, приблизно 3-7%. Під час вагітності ризик збільшення мікроаденоми досить низький, проте можливість збільшення макропролактіноми зростає до 25%.
Деякі дослідники виявили залежність між розміром пухлини і концентрацією пролактину. Якщо концентрація пролактину менше 100 нг / мл, швидше за все буде виявлена мікро-пролактінома, в той час як концентрація пролактину більше 100 нг / мл свідчить про наявність макропролактіноми. Однак на практиці ця залежність не завжди підтверджується. Відносно низька концентрація пролактину також може вказувати на наявність функціонально неактивною макроаденоми. Передбачається, що гіперпролактинемія є відображенням здавлення ніжки гіпофіза пухлиною, що призводить до зниження секреції дофаміну і втрати тонічного пригнічення секреції пролактину. Пухлини можуть також синтезувати глікопротеїди - ФСГ, Л Г або їх вільні альфа- або бета-субодиниці. Дуже рідко функціонально активні пухлини можуть виникати з інших клітин гіпофіза, що призводить до підвищення синтезу відповідних гормонів. При наявності макроаденоми необхідно проводити дослідження ИРФ-1, ТТГ і кортизолу в добовій сечі для виключення інших функціонально активних аденом.

{Module дірект4}

До затримці статевого розвитку і аменореї можуть також призводити пухлини внегіпофізарной природи. Незважаючи на те що краніофарінгіоми найбільш часто розташовуються в супраселлярной області, вони також можуть локалізуватися інтраселлярно. Ці пухлини не продукують гормони, але можуть перешкоджати нормальній тонической регуляції секреції пролактину і таким чином викликати поступове підвищення його концентрації.
Гиперпролактинемия зазвичай діагностується при концентрації пролактину вище 20 нг / мл, проте межі нормальної концентрації пролактину можуть значно варіювати залежно від лабораторії. Нормальне вивільнення пролактину відбувається відповідно до ритмами сну і неспання, підвищення секреції може відбуватися під час стресу, фізичного навантаження, стимуляції молочної залози і прийому їжі. Таким чином, вміст пролактину необхідно визначати вранці натщесерце. Невелике підвищення концентрації пролактину може виникати при прийомі оральних контрацептивів, нейролептиків, трициклічних антидепресантів, метоклопраміду, метилдопи і верапамілу. Гиперпролактинемия також може спостерігатися при деяких хронічних захворюваннях, таких як цироз і захворювання нирок. Більш того, до гіперпролактинемії можуть приводити такі інфільтративні процеси, як гистиоцитоз і саркоїдоз. Підвищення концентрації пролактину може бути фізіологічним станом. Під час вагітності концентрація пролактину перевищує базальну від 2 до 4 разів. Під час годування концентрація пролактину в перші 7 днів не повинна перевищувати 100 нг / мл, після 3 місяців - 50 нг / мл. Якщо жінка не годує грудьми, то концентрація пролактину повинна нормалізуватися на 7 добу після пологів.
Постійне підвищення концентрації пролактину може відзначатися при первинному гіпотиреозі. Приблизно у 40% пацієнтів з первинним гіпотиреозом відзначається невелике підвищення концентрації пролактину (25-30 нг / мл), а у 10% - більш значне. У пацієнтів з первинним гіпотиреозом спостерігається значне підвищення секреції тиреоліберином в гіпоталамусі, що призводить до підвищення синтезу і секреції ТТГ і пролактину. У пацієнтів з довготривалим первинним гіпотиреозом може відзначатися збільшення розмірів гіпофіза за рахунок гіпертрофії тіреотрофов і лактотрофов. Збільшення гіпофіза і підвищення концентрації пролактину при гіпотиреозі може імітувати пролактину. Таким чином, у всіх пацієнтів з гіперпролактинемією необхідно ретельно досліджувати функцію щитовидної залози.
Пролактинома є найчастішою причиною тривалої гіперпролактинемії. Всім пацієнтам з підвищеною концентрацією пролактину для уточнення діагнозу необхідно проводити повторне визначення концентрації цього гормону. Додатково до гормонального дослідження крові потрібно зібрати клінічний і фармакологічний анамнез, також провести докладне обстеження пацієнта для уточнення причини гіперпролактинемії. При збереженні гіперпролактинемії протягом декількох визначень або концентрації пролактину, що перевищує 100 нг / мл, необхідно провести МРТ гіпоталамо-гіпофізарної області. Діагноз «мікропролактінома» ставиться на підставі відповідного висновку МРТ. При виявленні макроаденоми необхідно додаткове гормональне дослідження для виключення інших функціонально активних аденом або гіпопітуїтаризму. Всі пацієнти з макроаденомах потребують дослідження полів зору.
Препаратами вибору при лікуванні пролактиноми є агоністи дофаміну. Препарати цієї групи (бромокриптин, каберголін, перголид, квінаголід) дуже ефективно знижують концентрацію пролактину. В результаті лікування швидко знижується концентрація пролактину на 60-100%. Слідом за зниженням концентрації пролактину у 60-100% жінок протягом 6 тижнів відновлюються менструації, через 1-3 місяці від початку лікування зникає галакторея. Зменшення розмірів пухлини стає помітним зазвичай через 2-3 місяці після початку прийому препарату, проте починається вже через кілька днів після початку терапії. Екстраселлярние частини аденоми виявляються особливо чутливими до медикаментозного лікування, що пояснює швидке зменшення таких симптомів, як порушення зору або офтальмоплегия, на тлі лікування. Пацієнткам з мікроаденомамі, що проявляються тільки розладами менструального циклу, можна рекомендувати динамічне спостереження без прийому агоністів дофаміну. У деяких випадках можливе призначення оральних контрацептивів для контролю над регулярністю менструального циклу або для захисту кісткової тканини від розвитку остеопорозу. Однак віддалені наслідки тривало існуючої гіперпролактинемії залишаються нез`ясованими. Якщо при мікроаденоме призначається прийом агоністів дофаміну, лікування повинно бути тривалим. Якщо лікування виявляється ефективним, то доза препарату може бути знижена і скасована після настання менопаузи. На противагу цьому, при наявності макроаденоми лікування повинно проводитися невизначено довго. Всім пацієнтам з пролактиномою повинні проводитися регулярно МРТ, дослідження полів зору і визначення концентрації пролактину в сироватці крові.
В якості альтернативи медикаментозному лікуванню виступає транссфеноїдальна аденомектомія, після якої виникає раптове зникнення симптомів захворювання. Однак кількість успішних операцій і рецидивів значно варіює і залежить від розмірів пухлини і глибини її проростання. Чим більше і глибше проростає пухлина, тим менше шансів на її повне видалення і тим вище частота рецидивів. В цілому, ремісія після хірургічного лікування мікроаденом спостерігається в 70% випадків, а для макроаденом - в 40% випадків. Частота рецидивів при хірургічному лікуванні зазвичай становить приблизно 50%. Хірургічне лікування є хорошою альтернативою в тих випадках, коли пухлина не чутлива до медикаментозного лікування. Оперативне лікування є методом вибору при пухлинах, які не секретують пролактин. Ускладненнями хірургічного лікування можуть бути інфекція, нецукровий діабет, пангипопитуитаризм. Перед проведенням оперативного лікування необхідно пройти повне тестування функції аденогіпофіза.

анатомічні причини
Руйнування аденогипофиза. Аменорея може виникати не тільки внаслідок новоутворень гіпофізу, а й в результаті його руйнування. Інфільтративні процеси, що вражають гіпоталамус, можуть поширюватися і на гіпофіз. До Гипопитуитаризм може призводити рідкісне захворювання - лімфоцитарний гіпофізит, розвивається в післяпологовому періоді. При виникненні ішемії або некрозу гіпофіза в наслідок крововиливу в нього в післяпологовому періоді розвивається синдром Шиена, або, так звана, хвороба Симмондса. Так як при цьому уражається весь гіпофіз, найчастіше розвивається недостатність більш одного або всіх гормонів. Спостереження показали, що спочатку знижується секреція гонадотропінів, потім гормону росту і пролактину, однак все це досить вариабельно.