Бромокриптин. Микофенолат мофетіл

бромокриптин

Бромокриптин (2-бром-а-ергокріптін) - напівсинтетичне похідне алкалоїдів ріжків, є специфічним агоністом дофамінових рецепторів, пригнічує синтез гормонів передньої долі гіпофіза, особливо пролактину.

Обгрунтування до застосування

Пролактин розглядається як один з найбільш важливих імуностимулюючих гормонів, що долають імуносупресивні ефекти кортизолу (I. Berczi, 1992). Пролактіновая рецептори присутні на клітинах нервової і ендокринної систем, а також на Т-і В-лімфоцитах (L. J. Jara і співавт., 1991). Показано, що для транслокації пролактину в ядро потрібно ІЛ-2-залежна активація Т-лімфоцитів. При цьому пролактин виступає в ролі кофактора для ІЛ-2 залежною проліферації Т-хелперів. (C. V. Clevenger і співавт., 1991), а антитіла до пролактину пригнічують ІЛ-2 залежну клітинну проліферацію (D. P. Hartmann і співавт., 1989).

Більш того, пролактин стимулює В-клітини (R. J. Cross і співавт., 1989) і індукує синтез імуноглобулінів та антиядерні антитіл у здорових і хворих ВКВ (M. A. Gutierez і співавт., 1993). Пролактин володіє митогенной активністю щодо Т-лімфоцитів. Специфічне зв`язування пролактину з рецепторами може посилюватися або придушуватися ЦсА (D. H. Russell і співавт., 1983). Активовані лімфоцити продукують пролактіновая пептиди, які надають аутокринное дію, посилюючи імунну відповідь (D. Montgomery і співавт., 1987).

Примітно, що структура пролактину нагадує структуру ІЛ-6, а пролактіновая рецептори належать до сімейства рецепторів гемопоетичних факторів росту, що включають ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6 і гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (R . Hooghe і співавт., 1993). Все це разом узяте свідчить про те, що пролактин відноситься до сімейства цитокінів. Синтез пролактину гіпофізом модулюється різними гормонами і нейропептидами гіпоталамуса. У свою чергу деякі нейрогормони (серотонін, тіроліберін, вазоактивний інтестинального пептид), а також ІЛ-1 і ІЛ-6 збільшують синтез пролактину (M. Yamaguchi і співавт., 1990).

В експериментальних дослідженнях було показано, що розвиток ад`ювантного артриту у щурів може бути придушене бромокриптином, ингибирующим синтез пролактину гіпофізом (I. Berczi і співавт., 1984). При цьому артрит може бути знову індукований у тварин, яких лікували бромокриптином, після введення пролактину. Показано також, що пролактин прискорює розвиток иммунопатологического процесу у ліній мишей аутоімунних ліній NZBxNZW F1 зі спонтанно розвиваються вовчакоподібного захворюванням (R. McMurray і співавт., 1991).

Трансплантація гіпофіза NZBxNZW мишам призводить до більш раннього розвитку гипергаммаглобулинемии і збільшення концентрації антитіл до ДНК. При цьому в селезінкових клітинах спостерігається гіперекспресія іРНК ІЛ-4 та ІЛ-6. Відомо, що ІЛ-6 відіграє важливу роль в дозріванні В-клітин, а у мишей з спонтанно розвиваються вовчакоподібного аутоімунним синдромом і у хворих ВКВ відзначається збільшення концентрації ІЛ-6 в сироватці і гіперекспресія гена ІЛ-6 в лімфоцитах. За даними M. Blank і співавт. (1994), бромокриптин пригнічує розвиток експериментально індукованого АФС у мишей за рахунок посилення активності неспецифічних Т-супресорів.

У хворих з гіперпролактинемією розвиваються різноманітні аутоімунні реакції. (C. Ferraci і співавт., 1983), а у пацієнтів з різними аутоімунними захворюваннями (ВКВ, синдром Шегрена та ін.) Можна знайти збільшення концентрації пролактину. (L. J. Jara і співавт., 1991 J. M. Anaya і співавт., 1994). У хворих РА базальний рівень пролактину в межах норми, однак при вивченні добових коливань рівня пролактину було виявлено його зміни, які проявляються в розвитку гіперпролактинемії в період максимальної активності хвороби (I. C. Chikanza і G. S. Panaui, 1991). Крім того, при РА виявлено незвично високий синтез пролактину у відповідь на введення тиреотропіну (C. Jorgensen і співавт., 1993).

Бромокриптин використовували для лікування рефракторной хвороби Рейтера (G. Bravo і співавт., 1992) і хвороби Рейтера, що асоціюється зі СНІДом (F. Medina-Rodriguez і співавт., 1993), псоріатичного артриту з позитивним клінічним ефектом. Описана хвора ВКВ з тяжким ураженням центральної нервової системи, що не відповідає на високі дози ГК, ЦФ і плазмаферез, у якій призначення бромокриптину в поєднанні з IVIg индуцировало розвиток ремісії (C. E. Rabinovich і співавт., 1990). Нещодавно R. W. McMurray і співавт. (1994) провели відкрите дослідження ефективності бромокриптину (5-7.5мг / день) при ВКВ.

На тлі лікування відмічено зниження індексів активності ВКВ (SLAM, SLEDAI), зменшення концентрації IgG і збільшення концентрації С3-компонента комплементу. Загострення, що настало у хворих після припинення лікування, асоціювалося зі збільшенням рівня пролактину. За даними G. Bravo і співавт. (1994), у хворих на ювенільний анкілозуючий спондиліт відзначається кореляція між збільшенням концентрації ІЛ-6 і гіперпролактинемією.

На тлі лікування бромокриптином спостерігалося зниження рівня пролактину, що корелює з нормалізацією концентрації ІЛ-6 і гострофазових білків і розвитком клінічної ремісії, В той же час комбінація бромокриптина з ЦсА при РА не супроводжувалася збільшенням ефективності лікування (M. Dougados і співавт., 1988).

Микофенолат мофетіл (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)

Препарат являє собою морфоліноетіловий ефір мікофенолової кислоти (МФК) (Syntex Research, США).

Механізм дії

Препарат викликає оборотну інгібіцію активності інозінмонофосфат дегідрогенази, що призводить до пригнічення біосинтезу пуринів в Т-і В- лімфоцитах. (H. J. Lee і співавт., 1985). Передбачається, що, оскільки функціональна активність лімфоцитів більшою мірою, ніж інших швидко діляться клітин, залежить від синтезу пуринів, препарат дає більш виражений антіпроліфератівний ефект щодо лімфоцитів (A. C. Allison і співавт., 1991) і проявляє цитостатичну, а не цитотоксичну активність.

При вивченні імунологічної активності мікофенолату виявлені наступні основні ефекти:
1. ингибиция Т- і В- клітинної проліферації у відповідь на антигенну і мітогенного стимуляцію, пригнічення первинного і вторинного антитільної відповіді (E. M. Eugui і співавт., 1991), освіти цитотоксичних Т-лімфоцитів-ингибиция проліферації і диференціювання промоноцітов;
2. ослаблення міграції лімфоцитів в зону запалення за рахунок інгібіції гликозилирования молекул адгезії;
3. залежне від дози пригнічення ад`ювантного і стрептококкового артриту у щурів, а також інших експериментальних аутоімунних захворювань (діабет, уретроретініт).

Клінічні випробування

В даний час є дані про використання препарату більш ніж у 600 хворих РА, деякі з яких продовжують лікування протягом 3,5 року і більше. Оптимальна доза становить 2 г / день
(C. M. Franklin і співавт., 1993), максимально допустима - 4 г / день. Клінічний аналіз свідчить про поліпшення у багатьох хворих, резистентних до базисної терапії.

Зареєстровано статистично достовірне зменшення числа запалених і набряклих суглобів, поліпшення стану за загальною оцінкою лікаря і хворого (MH Schiff і співавт., 1991), зниження титрів РФ (R. Golblum і співавт., 1991), кількості СD2-клітин (Т-лімфоцити ) без помітного зниження кількості Т-хелперів, Т-супресорів і В-лімфоцитів. Сироватки хворих набували здатність пригнічувати проліфератівий відповідь лімфоцитів донорів на різні мітогени. У 62% хворих відзначено розвиток шкірної анергии. Однак, незважаючи на виражену імуносупресію, не спостерігалося збільшення чутливості до інфекційних ускладнень.

Результати недавно проведеного багатоцентрового 36-тижневого контрольованого дослідження, в яке увійшли 217 хворих з рефракторним РА, підтверджують ефективність препарату при лікуванні РА (C. M. Franklin і співавт., 1993). За даними M. H. Schiff і співавт. (1993), багато хворих РА, рефракторная до не менше ніж 3 базисним протиревматичні препаратів, відповідають на микофенолат і можуть приймати його тривалий час без розвитку важких побічних ефектів і резистентності.

Побічні ефекти: поразка шлунково-кишкового тракту (анорексія, нудота, блювота, пронос, болі в животі, диспепсія), головний біль, запаморочення, лихоманка, слабкість, безсоння, часте сечовипускання, виразки в роті, шкірний висип. Дуже рідко спостерігалася невелика лейкопенія, герпетична інфекція.

Е.Л. Насонов