Таксоіди. Ультрафіолетова фототерапія. Мерказолил

Таксоіди

Таксоід - природний продукт, отриманий з кори тисового дерева, Taxus brevifolia, що росте на островах, розташованих в північно-західній частині Тихого океану. Існують 2 препарату таксоіда - таксол (паклітаксел- BristolMyers Squibb, США) і доцітаксіл (таксотір- RhonePoulenc, США-Франція). Обидва препарати мають виражену протипухлинну активність при експериментальних пухлинах.

Таксолу проходить III фази клінічних випробувань при раку яєчників, молочної залози, легень, меланомі і лейкозах (K. Gelmon, 1994). В даний час молекула таксолу повністю синтезована хімічним шляхом (K. G. Nicolaou і співавт., 1994).

Механізм дії

Препарат зв`язується з b-субодиницями тубуліну, що призводить до посилення полімеризації мікротрубочок і зміщення динамічної рівноваги в бік утворення стабільних тубулінових полімерів (S. B. Horwitz, 1992). Це викликає придушення клітинного ділення в пізню G2-митотическую фазу.

Крім того, порушення збірки мікротрубочок може призводити до порушення різних клітинних функцій, включаючи міграцію, фагоцитоз, хемотаксис, адгезію, внутрішньоклітинний транспорт (RL Roberts і співавт., 1982- A. Iannone і співавт .. 1987 E. Rowinsky і співавт., 1990). Нещодавно було виявлено, що таксол впливає на синтез ФНП і ІЛ-1 (C. Bogdan і A. Ding, 1992 C. BottexGauthier і співавт., 1992 C. L. Manthey і співавт., 1992).

Отримано дані про здатність таксолу пригнічувати розвиток експериментального коллагенового артриту (C. Tang і співавт., 1993- Е. Branch і співавт., 1994- SJ Oliver і співавт., 1994), що вказує на потенційну можливість використання цього нового класу лікарських препаратів для лікування запальних ревматичних захворювань.

ультрафіолетова фототерапія

Фотосенсибілізація - добре відоме ускладнення ВКВ. Пряме шкідливу дію сонячного світла на шкіру, особливо очевидне при підгострій шкірної червоний вовчак, може бути причиною загострення шкірного процесу при дискоидной вовчак або посилювати ураження шкіри при ВКВ, Крім того, ультрафіолетове опромінення (УФО) потенційно здатне викликати загострення не тільки шкірного синдрому, але і імунопатологічного процесу при ВКВ.

Однак недавно з`явилися повідомлення про сприятливий ефект УФО з певною довжиною хвилі при ВКВ.

Механізм дії

В спектрі електромагнітної радіації ультрафіолетове випромінювання по довжині хвилі займає проміжне місце між рентгенівським і видимим спектром. Ультрафіолетове випромінювання
підрозділяється на УВ-С (200280 нм), УВ-В (280320 нм), і УВ-А (320400 нм). УВ-А в свою чергу
підрозділяється на УВ-А2 (320340 нм) і УВ-А1 (340400 нм). ОА-А2 за фізичними властивостями наближається до УВ-В, в той час як ОА-А1 знаходиться в межах видимого спектру. Важливо підкреслити, що саме опромінення УВ-В індукує розвиток ураження шкіри при ВКВ.

Залежно від довжини хвилі ультрафіолетове випромінювання має неоднаковою здатністю проникати в шкіру. При цьому УВ-А проникає глибше, ніж УВ-В, а ОА-А1 - більш глибоко, ніж ОА-А2. УВ-В абсорбується головним чином хромофорами епідермісу, а ОА-А1 абсорбується в дермі. Оскільки кров і лімфа циркулюють в дермі, ОА-А1 впливає на циркулюючі клітини, що і визначає системну фотобіологічні активність цього типу ультрафіолетового випромінювання.

Токсична дія УВ-В на шкіру в найбільшою мірою визначається пошкодженням ДНК (основний хромофор УВ-В протонів), що призводить до утворення иммуногенной ДНК, яка в свою чергу може індукувати продукцію патогенних антіДНК антитіл. Крім того, УВВ активує транслокацию ядерного або цитоплазматичного SSA / Ro антигену на поверхні кератиноцитів, викликаючи синтез або зв`язування циркулюючих Ro з антигеном і розвиток запального процесу, індукує поява в епідермісі CDDR + клітин Лангерганса і фолієвої кислоти, що, як вважають, визначає розвиток УВ -В-індукованої імуносупресії. Це ефект УВ-В може приводити як позитивним, так і до негативних наслідків, особливо при ВКВ, при якій спостерігається тенденція до депресії клітинного імунітету.

Фотобиологический ефект ОА-А1 істотно відрізняється від такого УВ-В і полягає в першу чергу в впливі не на ДНК, а на ендогенні Хромофор клітинних мембран і цитоплазми. Це призводить до появи в шкірі DR + Тклеток, що володіють здатністю модулювати клітинні імунні реакції. У дослідах in vitro було показано, що ОА-А1 фотони пригнічують гуморальні імунні реакції, активують механізми фоторепараціі ДНК, оберігають від окисного ушкодження.

В експериментальних дослідженнях було показано, що хронічне опромінення УФА1 збільшує виживаність NZW / B мишей і викликає зниження рівня антитіл до ДНК (H. McGrath і співавт., 1987). Крім того, ОА-А1 впливає на освіту простаноидов, модулює противірусну активність, активує деякі ферменти.

Клінічні випробування

Методика проведення ультрафіолетової фототерапії докладно викладена H. MacGrath (1994).

У клінічних дослідженнях, що охоплюють в цілому 55 хворих ВКВ (у тому числі одному перехресному контрольованому) було показано, що опромінення УФА1 (5 днів на тиждень протягом 3 тижнів.) Призводить до достовірного зниження деяких параметрів активності ВКВ, включаючи слабкість, болі в суглобах, скутість, лихоманку, але не впливає на головний біль і серозит. При цьому клінічний ефект був більш помітний у хворих, в сироватках яких були виявлені антитіла до SSA / Ro.

У декількох хворих, які продовжили лікування більш тривалий час, спостерігалося наростання ефекту зі зниженням активності з 30% через 3 тижні. до 70% через 8 міс. Звертає на себе увагу ефективність УФА1 щодо шкірних проявів, в тому числі підгострій шкірної червоного вовчака, що асоціюється з антитілами до SSA / Ro (W. L. Morison, 1994- H. McGrath, 1994)

Мерказолил (Methimazole)

Синтетичний антитиреоїдної препарат, який використовується для лікування дифузного токсичного зобу (аутоімунної хвороби Грейвса). Механізм дії при дифузному токсичному зобі пов`язують з придушенням пероксидазною активності тиреоцитов, що приводить до інгібіції утворення тиреоїдних гормонів (D. S. Cooper, 1984).

Нещодавно з`явилися повідомлення про іммуномодулірующей активності препарату, що проявляється в придушенні транскрипції генів класу 1 ГКГ тиреоцитов (M. Saji і співавт., 1992). За даними D. S. Singer і співавт. (1994), лікування метімазол зменшує експресію молекул класу 1 ГКГ і запобігає розвитку захворювання у мишей з вовчакоподібний захворюванням, індукованим імунізацією моноклональними антитілами до ДНК, експресуючими патогенний 16/6 ідіотипів. Попередні результати свідчать про те, що лікування метамизолом уповільнює розвиток вовчакоподібного проявів у NZB / NZW мишей.

Е.Л. Насонов