Перспективи фармакотерапії ревматичних захворювань

Відео: РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ В ПЕДІАТРІЇ частина 1

Незважаючи на істотні успіхи, досягнуті в лікуванні ревматичних хвороб, фармакотерапія цих захворювань продовжує залишатися одним з найбільш складних розділів клінічної медицини. Це стало потужним стимулом для розробки нових лікарських засобів з протизапальною і імуномодулюючу активністю і більш оптимальних схем лікування цих захворювань (W. P. Arend, J.M. Dayer, 1995- J. R. Kalden і B. Manger, 1995- C. Richardson і P. Emery, 1995).

Найбільш важливою групою противоревматических препаратів безсумнівно залишаються НПЗЗ, універсальним механізмом дії яких є блокада синтезу ЦОГ - ключового біфункціонального ферменту, який бере участь в регуляції синтезу ПГ (глава 2). Цей фермент складається з трьох незалежних субодиниць: домена, що нагадує епідермальний фактор росту, пов`язаного з мембраною основного ділянки і ферментного домену.

Особливий інтерес представляє відкриття декількох ізоформ ЦОГ, що грають різну роль у регуляції синтезу ПГ. ЦОГ-1 є структурним ферментом, який бере участь в синтезі ПГ, що регулюють нормальні фізіологічні процеси, в той час як експресія ЦОГ-2, посилюючись під впливом прозапальних стимулів, визначає синтез ПГ, що ініціюють розвиток запальних реакцій.

У недавніх дослідженнях було показано, що існуючі в даний час НПЗЗ більшою мірою пригнічують активність ЦОГ-1, ніж ЦОГ-2, що дозволяє пояснити природу основних побічних ефектів цих препаратів (виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, порушення функції нирок і ін.). Все це разом узяте створило теоретичні передумови для розробки нового класу фармакологічно активних речовин, що володіють здатністю селективно інгібувати ЦОГ-2, які продемонстрували свою ефективність на різних моделях запалення і низьку ульцерогенна активність.

Цікаво, що на відміну від ряду НПЗЗ, що є похідними карбоксилової кислот, більшість селективних інгібіторів ЦОГ-2 містять в складі молекули сульфонамидную групу. Один з цих препаратів мелоксикам (Boehringer Ingelheim, Австрія) вже закінчує фазу III клінічних випробувань і зарекомендував себе як дуже ефективний і малотоксичних протизапальний препарат.

Нарешті, результати дослідження фармакологічної активності ацетомінофена, що володіє вираженою жарознижувальну і аналгетичну, але мінімальної протизапальну активність, дозволили припустити існування ще однієї ізоформи циклооксигенази, ЦОГ-3, що регулює синтез ПГ в головному мозку. Розробка селективних інгібіторів ЦОГ-3 створить передумови для створення нових ефективних жарознижуючих і аналгетичних препаратів.

Великим досягненням у вивчення молекулярних механізмів дії НПЗЗ є розшифровка тривимірної просторової структури ЦОГ-1. (D. Picot і співавт., 1994). Виявилося, що ділянка молекули з циклооксигеназной активністю є довгий вузький гідрофобний канал, у верхній частині якого присутні молекули тирозину в положенні 385 і серину в положенні 530. Було також встановлено, що деякі НПЗЗ (наприклад флурбипрофен) пригнічує ЦОГ-1 за рахунок витіснення арахідоната з верхньої частини каналу.

При цьому флурбипрофен за рахунок карбоксильної групи, взаємодіє з аргініном в положенні 120, тим самим розміщуючи другий фенільне кільце в межі Ван дер ваальсово контактів тирозину в положенні 358. Необоротна ингибиция ЦОГ-1 аспірином визначається ацетилюванням серина в положенні 530. Висловлено припущення про те, що в межах цього вузького каналу існують і інші ділянки зв`язування, з якими можуть взаємодіяти різні НПЗП.

Очевидно, що розшифровка молекулярних механізмів взаємодії НПЗЗ і ферментів арахідонового каскаду має виключно важливе значення для створення нових хімічних речовин з антіпростагландіновой активністю. Важливий додатковий механізм, що визначає протизапальну активність НПЗП пов`язаний з дією на фактор транскрипції NFkB, які регулює експресію генів прозапальних цитокінів.

Певні переваги в порівнянні з іншими НПЗЗ має набуметон (SmithKline Beecham, Великобританія), який рідше сприяє появі побічних ефектів. Набуметон не є кислотою, він адсорбується в тонкому кишечнику і в нативної формі не впливає на активність ЦОГ. При надходженні в кров`яне русло препарат метаболизирует в печінці з утворенням активної речовини метоксінафтілацетіловой кислоти.

Позитивною властивістю набуметона є відсутність біліарної екскреції і печінкової рециркуляції, що виключає можливість біліарного рефлюксу активної речовини в шлунок. Крім того, в кислому середовищі шлунка набуметон залишається в іонізованій формі, що запобігає його дифузію і накопичення в епітеліальних шлункових клітинах. Передбачається також, що набуметон більшою мірою пригнічує синтез ЦОГ-2, ніж ЦОГ-1, він не впливає на аггрегаціонную здатність тромбоцитів і не порушує функцію нирок.

Інший підхід до зменшення вираженості побічних ефектів НПЗЗ, а можливо і до збільшення їх протизапальної активності пов`язаний з розробкою комбінованих препаратів, що містять простагландин Е1 (мізопростол), який володіє цітопротектіной активністю. В даний час клінічну апробацію проходять препарати, до складу яких входять мизопростол в поєднанні з диклофенаком (Атротек, Searle, США) (В. А. Насонова і співавт., 1995) і мізопростол в поєднанні з напросін.

Ефективним допоміжним методом впливу на запальний процес є локальна терапія з використанням мазей, кремів і гелів, що містять НПЗП. Особливо добре зарекомендував себе крем "Долгит" (PRO. MED. CS, Чеська республіка), приготований на основі ібупрофену (В. А. Насонова і співавт., 1995).

В останні роки в ревматології все ширше використовуються нові імуномодулюючі препарати, в основі дії яких лежить інгібіція синтезу прозапальних і імунорегуляторних цитокінів, різні олігопептиди речовини, отримані за допомогою методів генної інженерії і моноклональні антитіла, спрямовані проти мембранних антигенів імунокомпетентних клітин і прозапальних цитокінів, вивчаються можливості генної терапії.

Серед лікарських засобів найбільш активно вивчається циклоспорин А (Сандімун, Sandoz Pharma, Швейцарія), який знайшов застосування для лікування РА, ВКВ, ССД, хвороби Бехчета, ПМ / ДМ і навіть гранулематоза Вегенера (глава 10). Передбачається також, що циклоспорин А може бути важливим компонентом комбінованої терапії РА та інших ревматичних захворювань (P. Tugwell і співавт., 1994). Вираженою імунної активністю володіє лефлуномид (Behringer Ingelheim, Австрія), дія, якого пов`язують з придушенням синтезу цитокінів.

Проведені дослідження в рамках фази III клінічних випробувань свідчать про безсумнівну ефективності і низької токсичності цього препарату. Перспективним препаратом є тенідап (Pfizer, США) - представник нового класу хімічних речовин - оксіндолов (Е. Л. Насонов співавт., 1994). Поряд з антіціклооксігеназной активністю, тенідап пригнічує синтез ІЛ-1, ІЛ-6 і ФНП-а, знижує рівень гострофазових білків, пригнічує продукцію металопротеїназ хондроцітамі.

Є дані про те, що в деяких випадках тенідап можна використовувати для монотерапії РА замість стандартного лікування, який передбачає застосування комбінації НПЗП і какоголибо "базисного" противоревматического препарату. З огляду на унікальний механізм дії тенідапа висловлено припущення про те, що лікування цим препаратом може бути прообразом "базисної" терапії остеоартриту. Встановлено також, що придушенням синтезу прозапальних цитокінів лежить в основі фармакологічної активності солей золота, МТ і, можливо, сульфасалазина.

Нижче підсумовані деякі нові підходи до експериментальної терапії ревматичних захворювань, що знаходяться в стадії експериментальних або преклинических досліджень (GW Duff, 1994- JR Kalden і B. Manger, 1995- WP Arend і JM Dayer, 1995- MP Vincenti і співавт., 1994- C . Evans і PD Robbins, 1994).

1. "антизапальні" цитокіни

• ІФ-y
• ТФР-b
• ІЛ-4
• ІЛ-10
• ІЛ-13

Відео: X конференція Актуальні питання урології та гінекології част 2

2. Розчинні ЦИТОКІНОВИЙ рецептори

• ІЛ-1
• ФНП
• ІЛ-8

Відео: Новіков П.В. Нові перспективи лікування спадкових захворювань

3. Антагоністи цитокінових рецепторів

• природний антагоніст ІЛ-1
• рекомбінантні мутантні цитокіни, блокіруюшіе соответствуюших інтокіновие рецептори

4. Моноклональні антитіла до цитокінів
5. аутоантигенам пептиди, що індукують толерантність (колаген типу II)
6. Інші інгібіторні механізми

• інгібітор ІЛ-1 конвертує ферменту
• інгібітор вивільнення цитокінів
• інгібітор транскрипції генів цитокінів
• пост-рецепторні інгібітори
• антисмислового олігонуклеотиди, комплементарні мРНК прозапальних цитокінів
• індуктори апоптозу
• інгібітори ангіогенезу
• селективні інгібітори металопротеїназ
• інгібітори синтетази окису азоту
• інші низькомолекулярні інгібітори

Відео: Перспективи: Доказова медицина

В даний час активно розробляються специфічні методи придушенням запальних реакцій, пов`язані з використанням препаратів, селективно пригнічують синтез цитокінів або їх зв`язування з клітинними рецепторами. Наприклад, недавно було показано, що ІЛ-1 b синтезується в цитоплазмі у вигляді біологічно неактивного великого попередника, який перетворюється в активну позаклітинне форму під впливом специфічного ферменту, який отримав назву ІЛ-1 b конвертази.

Створено хімічна сполука (ацілоксіметілкетон), ингибирующее активність цього ферменту і продемонстрована його ефективність на моделі експериментального артриту. Розроблено методи генної терапії артриту (C. Evans і P. D. Robbins, 1994), в яких комплементарна ДНК антагоніста ІЛ-1 рецептора вводилася в колінний суглоб кролика за допомогою аденовірусного вектора. Багатообіцяючі результати отримані в процесі лікування хворих РА моноклональними антитілами до ФНП-a.

Новий аспект лікування РА пов`язаний з формуванням оральноіндуцірованной толерантності до потенційно аутоантигенам компонентів суглобового матриксу. Встановлено, що експериментальний аутоімунний артрит може бути відвернений при введенні тваринам пептидного фрагмента колагену типу II (G. Ku і співавт., 1993) і цей ефект опосередкований активної периферичної иммуносупрессией (H. S. G. Thompson і співавт., 1993). Результати попередніх клінічних випробувань свідчать про те, що пероральний прийом колагену типу II у частини хворих РА викликає розвиток повної ремісії у відсутності істотних побічних ефектів (D. E. Trentham і співавт., 1993).

Поряд з розробкою нових лікарських препаратів, не менш важливим напрямком є створення раціональних схем лікування з використанням вже відомих протиревматичних засобів і особливо проведення агресивної комбінованої терапії "базисними" препаратами вже на ранніх етапах розвитку хвороб (P. Emery, 1995).

Таким чином, в кінці 20 століття в лікуванні ревматичних захворювань досягнуто очевидний прогрес, і можливості їх фармакотерапії неухильно розширюються. Це дає підстави сподіватися, що початок 21 століття буде ознаменовано вирішальними успіхами в лікуванні цих широко поширених важких хронічних запальних захворювань людини.

Е.Л. Насонов