Базисні протизапальні лікарські засоби

Відео: Їжа та ліки. Небезпечні поєднання (нестероїдні протизапальні засоби)

Хоча етіологія більшості запальних ревматичних хвороб залишається невідомою, основні механізми патогенезу багатьох із них вивчені досить докладно. Це і послужило підставою для розробки концепції протизапальної (або "патогенетичної") Терапії.

До числа базисних (поряд з глюкокортикоїдами) відносять велику кількість різноманітних за хімічною структурою та фармакологічними властивостями ЛЗ: амінохінолінові похідні, солі золота, сульфасалазин. метотрексат. лефлюномид, циклоспорин А, цітотоксіков (циклофосфамід, хлорамбуцил, азатіоприн) та ін. Їх об`єднує здатність більшою чи меншою мірою і за рахунок різних механізмів пригнічувати запалення і / або патологічну активацію системи імунітету. Однак більшість з цих ЛЗ розроблялося для лікування НЕ ревматичних, а онкологічних захворювань або для потреб трансплантології.

На сьогоднішній день загальна концепція протизапальної терапії розроблена в першу чергу для РА. У той же час багато ЛЗ цієї групи широко застосовуються в якості основних або допоміжних для лікування інших запальних ревматичних захворювань (табл. 16)


Амінохінолінові к.с. в терапевтичних дозах можуть проявляти клінічно значущі протизапальний, імуномодулюючий, фотопротектівний, антиоксидантний, антимікробний, антіпроліфератівний, антиагрегантний, гиполипидемический і гіпоглікемічний ефекти.

Будучи слабкими підставами, при нейтральному рН, вони дифундують до кислих вакуолі цитоплазми макрофагів, де протоніруютсн і викликають підвищення рН. У свою чергу підвищення внутрицитоплазматические рН пригнічує процесинг антигенів і його презентацію макрофагами, порушує рециклинг рецепторів і секрецію білків. Все це разом узяте призводить до зниження продукції цитокінів та інших запальних медіаторів, придушення синтезу аутоантитіл.

Крім того, вони стабілізують мембрани лізосом, що дозволяє останнім пригнічувати вивільнення лізосомальних ферментів, пригнічувати хемотаксис лейкоцитів і утворення супероксидних радикалів.

Частота серцевих пов`язують з придушенням протеолізу ЛНП-рецепторів або збільшенням їх експресії за рахунок інгібіції гідролізу інтерналізоЬанних еоріров холестерину.

Цитостатики відрізняються від інших ЛЗ здатністю викликати необоротне пошкодження клітин. Для лікування ревматичних захворювань використовуються цитотоксичні ЛЗ трьох основних класів:
алкілуючі агенти (циклофосфамід, хлорамбуцил),
пуринові аналоги (азатіоприн),
антагоністи фолієвої кислоти (метотрексат).

Однак останній в низьких дозах не має явної цитотоксичною активністю.

Нативная молекула циклофосфамида не володіє біологічною активністю. Освіта активних метаболітів відбувається в печінці за рахунок окислення в гладкому ЕПР. На відміну від циклофосфамида молекула хлорамбуцила проявляє біологічну активність в нативної формі, без біотрансформації в печінці.

Активні форми обох ЛЗ мають дві поліфункціональні хлоретіловие групи, що утворюють реактивні іони, за допомогою яких речовини зв`язуються з сульфгідрильними, аміно, сросфатнимі, гідроксильних і карбоксильними групами різних молекул. Ця реакція визначає здатність алкилірующих агентів викликати перехресне зв`язування ДНК, РНК і деяких білків. Наприклад, перехресне зв`язування двох ланцюгів молекули ДНК відбувається між прилеглими парами гуанінових підстав, що призводить до порушення реплікації і трансляції ДНК і загибелі клітини.

Циклофосфамід має здатність впливати на різні етапи клітинного і гуморального імунної відповіді. Він викликає:
абсолютну Т- і В-лимфопению з переважною елімінацією В-лімфоцитів;
придушення блаеттрансформаціі лімфоцитів у відповідь на антигенні, але не мітогенного стимули;
пригнічення синтезу антитіл і шкірної сповільненої гіперчутливості;
зниження рівня імуноглобулінів, розвиток гипогаммаглобулинемии;
придушення функціональної активності В-лімфоцитів in vitro. Поряд з імуносупресією описано імуностимулюючу дію ціклофос фаміда, пов`язане, як вважають, з різною чутливістю Т- і В-лімфоцитів до впливу ЛЗ

Ефекти циклофосфамида на систему імунітету в певній мірі залежать від особливостей терапії. Наприклад, тривалий постійний прийом його низьких доз більшою мірою викликає депресію клітинного імунітету, а интермиттирующее введення високих доз асоціюється в першу чергу з придушенням гуморального імунітету.

Циклофосфамід добре адсорбується в шлунково-кишковому тракті, має мінімальну білково-зв`язує здатністю. Активні і неактивні метаболіти циклофосфаміду елімінуються нирками. Т1 / 2 становить близько 7 год, пік концентрації в сироватці досягається протягом 1 год після введення. Порушення функції нирок може призвести до наростання імуносупресивної і токсичної активності ЛЗ. Активні метаболіти циклофосфаміду діють на всі швидко діляться клітини, особливо що знаходяться в S фазі клітинного циклу. Одним з важливих метаболітів циклофосфаміду є акролеин, утворення якого є причиною токсичного пошкодження сечового міхура.

Хлорамбуцил призначають перорально, оскільки через швидке гідролізу при внутрішньовенному введенні це ЛЗ має низьку стабільність. При пероральному прийомі хлорамбуцил дуже швидко абсорбується, досягає піку концентрації в плазмі через 1 год і виводиться протягом 1,5 год. Основним метаболітом хлорамбуцила є феніл-оцтовий іприт, що володіє високою алкілуючі активністю.

Хоча механізми дії солей золота до кінця не ясні, є дані про вплив крізотераліі на дуже багато процесів, що лежать в основі иммунопатогенеза РА, пов`язані з активацією Т-і В-лімфоцитів, синтезом "прозапальних" цитокінів та посиленням функціональної активність нейтрофілів і моноцитів.

Молекулярні механізми дії солей золота пов`язують з ингибицией активації ядерного чинника транскрипції (NF-кВ), що регулює експресію генів "прозапальних" цитокінів, фосфоліпази С (мембран-асоційований фермент, який бере участь в передачі актаваціонного сигналу в нейтрофілах), по тиск "презентірованія" антигенів а рахунок порушення освіти головною комплексу гістосумісності класу II з процессірованной пептидними фрагментами.

Ці механізми лежать в основі численних протизапальних та імуномодулюючих ефектів, які спостерігаються в процесі лікування солями золота пацієнтів РА.

після однократного в / м введення рівень ЛЗ в сироватці досягає максимальної концентрації через 2 ч, TS становить 7 днів;
через 6-8 тижнів після щотижневого введення концентрація золота в сироватці виходить на плато на рівні 300- 400 мкг / дл;
при введенні 50 мг протягом 3-4 тижнів в якості підтримуючої дози, концентрація золота в сироватці становить 75-125 мг / дл;
близько 40% в / м введеного золота швидко виводиться з організму: 70% - з сечею,
ступінь затримки золота в організмі залежить від ряду факторів, у тому числі дози, частоти та лікарської форми. У хворих, які отримують щотижневі ін`єкції, в організмі затримується 60%, а щомісяця - лише 20%.

В організмі людини солі золота найбільш активно накопичуються в нирках, надниркових залозах і ретикулоендотеліальної системі. Усередині клітин солі золота локалізуються в ядрі, мітохондріях і лізосомах. У синовіальній рідині рівень золота становить приблизно 50% від сироваткової концентрації. Однак в процесі крізотерапіі золото переважно локалізується в синовіальній мембрані, причому більш активно в запаленій (в 2,5 рази вище), ніж в невоспаленних сіновуме.

Клінічна ефективність крнзотерапіі не корелює з рівнем золота в цільної крові. Проте розвиток токсичних реакцій асоціюється зі збільшенням рівня вільного золота по відношенню до загального рівня золота.
Механізми дії базисних ЛЗ узагальнені в таблиці 17.


Ю.Б. Білоусов