D-пеніциламін. Механізм дії

Відео: Принцип роботи зчеплення

пеницилламин (3,3-диметилцистеин) - тріфункціональная амінокислота, яка містить карбоксильні, аміно- і сульфгідрильні групи і є аналогом природного амінокислоти цистеїну. Наявність Асиметрично розташованого атома вуглецю дозволяє пеніциламіну існувати у вигляді D і L. Пеницилламин, одержуваний при контрольованому гідролізі пеніциліну, існує тільки у формі D, який в даний час і використовується в клінічній практиці (L. A. Jaffe, 1989).

Будучи водорозчинним речовиною, D-пеніциламін добре адсорбується у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, виділяється з сечею у вигляді окислених метаболітів, має здатність довго затримуватися в тканинах після припинення лікування.

Механізм дії

1. Хелірованіе важких металів (мідь, цинк, золото, ртуть) і участь в реакції сульфгідрілсульфідного обміну розчинних у воді активних сульфгідрильних груп D-пеніциламін (передбачається, що цей механізм визначає здатність D-пеніциламін знижувати вміст міді при хворобі Вільсона).
2. Порушення утворення вітаміну В6, що грає роль у функціонуванні імунної системи, за рахунок тиазолидинового зв`язування D-пеніциламін з піридоксинфосфат.
3. Порушення перехресного зв`язування молекул колагену і збільшення вмісту водорозчинного колагену в зв`язку із взаємодією D-пеніциламін з альдегідними групами колагену.
4. Порушення освіти IgM РФ (полімерної молекулою, окремі субодиниці якої пов`язані S-S містками) за рахунок межцепочечних обміну сульфгідрильних (SH) груп молекули D-пеніциламін і дисульфідних (S-S) зв`язків різних макромолекул.

Механізми, що визначають фармакологічну активність D-пеніциламін саме при ревматичних захворюваннях, до кінця не ясні. Примітно, що на відміну від інших базисних протиревматичних препаратів D-пеніциламін придушує розвиток ураження суглобів при експериментальному моделюванні артриту.

Однак на тлі лікування хворих і in vitro описані різноманітні імунологічні і протизапальні ефекти, які мають безпосереднє відношення до імунопатологічним механізмам розвитку ревматичних захворювань:
1. селективна інгібіція активності CD4 + T (Т-хелпери) - пригнічення синтезу ІФ-у та ІЛ-2 CD4 + T лімфоцитами;
2. пригнічення синтезу РФ, освіти циркулюючих імунних комплексів і дисоціація РФ-містять імунних комплексів;
3. антипроліферативну дію на фібробласти;
4. придушення проліферації ендотелію і неоваскуляризации;
5. прискорення дисмутації супероксидів;
6. придушення мієлопоез.

D-пеніциламін придушує функціональну активність макрофагів, В-лімфоцитів і CD8-T-cyпрессорних клітин in vitro, але селективно інгібує активність CD4 + T-xeлперних лімфоцитів. (P. E. Lipsky і M. Ziff, 1980). За даними M. Walters і співавт. (1987), лікування D-пеніциліном викликає істотне зниження вмісту CD4 + Т-лімфоцитів в синовіальній тканині хворих РА. На тлі лікування D-пеніциліном зазвичай спостерігається зниження рівня імунних комплексів і IgG і IgM РФ в сироватці і синовіальній рідині (I. A. Jaffe, 1975). У дослідах in vitro було показано, що D-пеніциламін має здатність пригнічувати проліферацію фібробластів людини (T. Matsubara і співавт., 1988).

Вважають, що цей механізм обумовлює здатність D-пеніциламін впливати на освіту ревматоїдного паннуса і неконтрольовану продукцію колагену при системній склеродермії. Крім того, D-пеніциламін інгібуєпроліферацію ендотеліальних клітин і неоваскуляризації (M. Tsukasa і співавт., 1989). На думку J. A. Hamilton (1993), один з можливих механізмів дії D-пеніциламін (як і інших базисних протиревматичних препаратів) пов`язаний з придушенням мієлопоез, що призводить до повільного зниження числа зрілих моноцитів і гранулоцитів, мігруючих в порожнину запаленого суглоба.

Клінічне застосування і тактика лікування

D-пеніциламін використовується в лікуванні активного РА (серопозитивного і серонегативного), в тому числі і з різноманітними системними проявами (васкуліт, синдром Фелти, амілоїдоз, ревматоїдне ураження легень), паліндромного ревматизму (EC Huskisson, 1976), деяких форм ювенільного артриту і ССД . За даними більшості дослідників, D-пеніциламін не ефективний при центральній формі анкилозирующего спондилита і при інших HLA-A27 спондилоартропатиях (H. A. Bird і A. Dixon, 1977- М. М. Steven і співавт., 1985).

На початку лікування рекомендується призначати препарат 1 раз в день по 125-250 мг за 1-2 год до сніданку, а при дробовому прийомі другу дозу D-пеніциламін слід приймати за 2-3 год до вечері. Це пов`язано з тим, що їжа істотно знижує абсорбцію і біодоступність препарату (D. Perett, 1981). D-пеніциламін призначають після їжі тільки в тому випадку, якщо прийом до їжі викликає розвиток шлунково-кишкових симптомів. Через 8 тижнів. дозу препарату збільшують на 125-250 мг / день. Вважають, що 8 тижнів. - Оптимальний час для оцінки клінічної ефективності лікування D-пеніциліном.

Збільшення дози на 250 мг / день, а на 125 мг / день особливо показано при появі нудоти, блювоти, втрати апетиту і інших ознак токсичності. У тому випадку, якщо денна доза D-пеніциламін досягає 1 г / день, її ділять на 2 прийоми. Слід прагнути використовувати не фіксовану дозу препарату, а підбирати оптимальну - в залежності від клінічної ефективності. Показано призначення вітаміну В6 (50-100 мг / день) і полівітамінних добавок, особливо при порушенні харчування хворих. Хоча клінічні ознаки дефіциту вітаміну А6 розвиваються вкрай рідко, описані хворі з периферичної нейропатією, купірувати тільки введенням вітаміну А6 (K. D. Pool і співавт., 1981).

Нещодавно з`явилося повідомлення про те, що при РА, интермиттирующий прийом D-пеніциламін (3 рази в тиждень через день) дозволяє істотно знизити частоту побічних реакцій при збереженні клінічної ефективності (M. Hakoda і співавт., 1994).

РА

D-пеніциламін відноситься до числа найбільш ефективних і токсичних препаратів, що використовуються для лікування РА. У серії контрольованих досліджень встановлено, що при РА D-пеніциламін по ефективності не поступається солей золота і азатіопріну (Multicenter trial group, 1973- D. T. Felson і співавт., 1990).

Оптимальна терапевтична доза D-пеніциламін варіює в дуже широких межах. Хоча невеликі дози D-пеніциламін (в межах 500 мг / день) значно краще переносяться і в багатьох випадках дозволяють ефективно контролювати активність захворювання, деякі дослідники вважають, що справжня модифікація перебігу РА, судячи з уповільнення рентгенологічного прогресування, досягається тільки при прийомі препарату в дозі 1 г / день і більше. Проте в даний час в клінічній практиці використовується лікування низькими дозами препарату.

При лікуванні D-пеніциліном потрібно не менше 16 тижнів. від початку лікування для первинної оцінки ефективності терапії. У цей період, який нерідко подовжується до 1-2 років, хворі повинні продовжувати прийом "симптоматичних" препаратів. Позитивна динаміка лабораторних показників спостерігається не раніше ніж через 6-9 міс. від початку терапії. Рентгенологічне поліпшення, що виявляється зменшенням числа ерозій в суглобах, стає помітним не раніше ніж через 2 роки і більше (I. A. Jaffe, 1989).

Нерідко в процесі лікування спостерігається загострення, іноді закінчується спонтанної ремісією, в інших випадках потрібне збільшення дози препарату або переведення хворого на дворазовий прийом добової дози. Зазвичай в процесі лікування частота загострень знижується і клінічне поліпшення стає більш стійким. Іноді загострення артриту є проявом індукованого D-пеніциламін волчаночноподобного синдрому, для купірування якого необхідна відміна препарату. Дані про оптимальну тривалості лікування суперечливі. За даними M. Ahern і співавт. (1984), припинення лікування в 80% випадків призводить до загострення РА.

ССД

Можливість використання D-пеніциламін при ССД визначається наступними факторами:
1. здатністю препарату блокувати альдегідні групи, які беруть участь у внутрішньо-молекулярні і межмолекулярном перехресному зв`язуванні зрілого колагену, що призводить до збільшення кількості розчинних форм і прискорює обмін колагену (M. E. Nimmi, 1979);
2. імуносупресивної активністю;
3. придушенням освіти кисневих радикалів.

D-пеніциламін - препарат, найбільш широко використовується для лікування ССД (M. I. V. Jayson і співавт., 1977- М. М. Іванова та співавт., 1977). D-пеніциламін істотно зменшує щільність шкіри, розвиток суглобових контрактур, збільшує виживаність, знижує частоту ураження нирок (VD Steen та співавт., 1982) і пригнічує прогресувати інтерстиціального легеневого фіброзу (TA Medsger, 1987 VD Steen та співавт., 1985 LS DeClerck і співавт., 1987). Однак близько 25% хворих ССД змушені перервати лікування через розвиток побічних реакцій (V. D. Steen та співавт., 1987). Частоту побічних реакцій можна знизити при дуже повільному збільшенні дози препарату. Починати лікування слід з дози 250 мг / день, поступово (протягом декількох місяців) збільшуючи її до 750-1000 мг / день.

лікарські взаємодії

Оскільки D-пеніциламін має дуже високу здатність реагувати з різними молекулами, оцінка лікарських взаємодій має дуже велике значення в процесі лікування цим препаратом. Тому проміжок між прийомом D-пеніциламін і інших лікарських засобів повинен бути не менше 2 год.

D-пеніциламін не слід призначати в поєднанні з пероральними препаратами заліза, оскільки скасування останніх може привести до швидкого збільшення нефротоксичності фіксованої дози D-пеніциламін (J. A. L. Harkness і D. R. Blake, 1982). При одночасному прийомі D-пеніциламін і гідроксихлорохіну спостерігається зменшення терапевтичної ефективності обох препаратів (T. W. Bunch і співавт., 1984). Не слід приймати великі дози аскорбінової кислоти, які викликають інактивацію D-пеніциламін. У той же час взаємодії між D-пеніциліном і НПЗЗ не виявлено.

D-пеніциламін не слід призначати під час вагітності, а її розвиток на тлі лікування є підставою для відміни препарату. Алергічні реакції на пеніцилін або солі золота не є протипоказанням до лікування D-пеніциліном. Відсутність ефекту від крізотерапіі не може служити предиктором неефективності D-пеніциламін. З особливою обережністю слід призначати D-пеніциламін хворим з порушенням функції нирок, розвиток якого є відносним протипоказанням до використання цього препарату.

Е.Л. Насонов