Хвороба вільсона-коновалова (бвк)

Хвороба Вільсона-Коновалова [по Вільсону - гепатолентикулярная дегенерація (ГЛД), по Коновалову - гепатоцеребральная дистрофія (ГЦД)] є рідкісним захворюванням (приблизно 4 випадки на мільйон чоловік), викликаним генетично обумовленим порушенням метал-лігандного гомеостазу (млг). Механізм розвитку хвороби починається з колагенозу.

патогенез БВК

Етіологія захворювання пов`язана з рецесивним геном на довгому плечі 13 хромосоми, що кодує Сu-транспортирующую АТФазу P-типу. На сьогоднішній день виявлено вже більше 60 мутацій в різних відділах цього гена, чим пояснюється значний фенотипический поліморфізм БВК. У слов`ян більш ніж в 60% випадків спостерігається мутація Hisl069Gln в 14 екзоні гена. Проте, всі ці мутації порушують синтез церулоплазміну (ЦП) - Сu-містить глікопротеїну (масою близько 150 тис. Так), що відноситься до фракції &alpha-₂-глобулінів і службовця метаболічним депо Сu в організмі.

Оскільки в нормі в цьому депо знаходиться близько 95% Сu плазми, всі обмінні процеси за участю міді видозмінюються, що призводить до різноманітних порушень метаболізму. Зокрема, відзначається надлишкове накопичення Сu²⁺ в печінці, нирках, мозку, задній прикордонної платівці очі. Надмірне (більш 92,7 мкмоль / г сухої маси = 5,9 ррм) накопичення Сu в тканини печінки призводить до її цирозу (Лекарь, Макарова, 1984). Таким чином, в основі хвороби лежить дефіцит багатофункціонального біолігандами - ЦП.

церулоплазмін

ЦП виконує різноманітні функції (Вавилова з співавт., 2005). Він є універсальним позаклітинним «гасителем» вільних радикалів, має виражену супероксіддісмутазной активність, тобто відновлює в крові супероксидні радикали до O₂ і H₂O, захищаючи від пошкодження ліпідні структури мембран. Ці вільні радикали утворюються макрофагами і нейтрофілами під час фагоцитозу, а також при інтенсифікації окислювальних процесів в осередках запалення. ЦП також окисляє серотонін, катехоламіни, поліаміни, поліфеноли, Fe²⁺. Крім того, ЦП бере участь в синтезі цитохром-с-редуктази в клітинах печінки.

Таким чином, цей металопротеїни є фактором природного захисту організму при запаленні і алергічних процесах, при стресових станах і пошкодженні тканин, зокрема, при інфаркті міокарда та ішемії. Зниження концентрації або активності ЦП в сироватці крові до 100-150 мг / л і нижче (при нормі 350 мг / л), тобто дефіцит ЦП, призводить до депонування Сі в печінці, мозку, нирках та інших органах, де цей метал блокує активні центри ферментів тканинного дихання. Клінічно БВК проявляється головним чином печінковими і неврологічними розладами.

Синтез ЦП відбувається в гепатоцитах з безмідних комплексу апоЦП на полірібосомамі гладкого ЕР і в апараті Гольджі (Пучкова з співавт., 1982). Експресія гена ЦП виявлена також в лімфоцитах, мононуклеарних клітинах селезінки, тканини мозку, бронхів і матки. Синтезований ЦП складається з 1000 амінокислотних залишків (близько 132 кДа), містить 6 доменів з 6 іонами Сі. Вуглеводний компонент ЦП становить до 8% маси молекули і містить глюкозамін (18%), манозу (14%), галактозу (12%), фукоза (2%) і термінальні сіалові кислоти (до 9%). Втрата частини сіалових кислот призводить до швидкого видалення ЦП з крові.

Відповідно до фізико-хімічними законами До_уст комплексів іонів металів з білками і їх функції помітно різняться. Так, іони Сі²⁺ класифікують на три типи. іон першого типу визначає характерний колір оксидаз, координуючи 2 атома N гистидина і SH-групу цистеїну і метіоніну в &alpha-₂-глобулін. ЕПР-спектр Сі²⁺ другого типу аналогічний спектру супероксиддисмутази. два іона третього типу утворюють двоядерний комплекс - антиферомагнітного пару. Три іона другого і третього типів в складі оксидаз утворюють «трьохядерний кластер», який координує 8 гистидинового залишків в 4 пептидах.

Основна кількість ЦП (300-850 мг / л) міститься в плазмі крові, однак рецептори до ЦП виявлені також на купферовских клітинах, фібробластах, астроцитах, еритроцитах, лейкоцитах, мембранах клітин аорти і кардіоміоцитах. Широка поширеність рецепторів вказує на важливу роль ЦП в організмі. Дійсно, відомо кілька функцій ЦП, які позначаються на розвитку патологічного процесу. Серед фізіологічних функцій, крім участі в транспорті і депонування Сі, відзначають його роль в обміні Fe (Ферроксідазная активність), окисленні біогенних амінів, антиоксидантної системи, зокрема, в регуляції перекисного окислення ліпідів (рис. 1).

Мал. 1. Функції ЦП в метаболізмі

Роль ЦП в обміні підтверджується також тим, що при дефіциті Сі у людини і у тварин може розвиватися залізодефіцитна анемія (ЗДА). На цьому тлі введення ЦП призводить до того, що вже через 5 хв. зміст Fe в крові тварин швидко збільшується. Ферроксідазная активність ЦП сприяє мобілізації Fe³⁺ з печінки і селезінки та встраиванию іона в молекулу апотрансферріна з подальшим перенесенням трансферрином в кістковий мозок для синтезу геміну і гема.

при ацерулоплазмінеміі, коли в крові відсутній ЦП, в тканинах мозку і внутрішніх органів накопичується Fe. Клінічні прояви такого стану - дегенеративні зміни сітківки ока, неврологічні дефіцити, діабет. збільшена концентрація Fe активує перекисне окислення ліпідів в сироватці крові, мембранах еритроцитів і в спинномозковій рідині, а утворилися вільні радикали ушкоджують нервові клітини і порушують функції мітохондрій.

Відома також детоксіцірующая функція ЦП, пов`язана з катаболизмом нейротоксин 6гідроксідофаміна і адренергічних медіаторів. при хвороби Паркінсона, яка пов`язана з порушенням обміну нейромедіаторів (дофаміну) (рис. 2), рівень ЦП в сироватці крові і в спинномозковій рідині знижується.

Мал. 2. біосинтез нейромедіаторів

ЦП відноситься до білків «гострої фази». Його недолік спостерігається не тільки при БВК (накопичення Сі), Але і при хворобі Менкеса (недолік Сі в печінці при порушенні адсорбції з шлунково-кишкового тракту), хронічному нефротичному синдромі з протеїнурією, хронічному алкогольному отруєнні. З іншого боку, при інфекціях і при раку рівень ЦП значно зростає. Препарати ЦП застосовують при лікуванні онкологічних захворювань, використовуючи його слабкі супероксіддісмутазной властивості. Механізм дії ЦП в цьому випадку полягає не в нейтралізації супероксідрадікаламі, а в окисленні їх попередників.

діагностика БВК

Надходить з їжею і напоями мідь (2,5-5 мг / добу) дуже швидко, протягом години, відкладається в печінці в так звані «мідні депо», що складаються з білків з низькою (близько 10 кДа - металлотіонеінов, і L-6-D) (Evans et al., 1973, тега, Owen, 1974) і середньої (близько 35 кДа - перекісні дисмутази) (Fridovich, 1974) відносної молекулярної масою. Крім того, в печінці щодоби близько 1 мг Сі витрачається на синтез ЦП. Деяка частина металу входить до складу високомолекулярних ферментів - моноаміноксидази, що беруть участь в інактивації різних амінів (серотоніну, допаміну, норадреналіну), а також допамін-3-гідроксилази, тирозинази, цитохромоксидази і лізілоксідази (170 кДа). Останній фермент бере участь у синтезі колагену.

Чи не утилізований Сі виводиться з організму двома шляхами: з сечею (50-60 мкг) після абсорбції в ниркових канальцях і - в основному - з калом. В останньому випадку після руйнування ЦП його асіаловий залишок з 6-7 атомами Сі поглинається клітинами печінки і за допомогою лізосом екскретується в жовч. В середньому за добу виводиться до 2 мг Сі, що зберігає його баланс нульовим і свідчить про досить скоєному гомеостазі цього елемента у людини.

Для діагностики БВК зазвичай беруть до уваги абсолютне зміст Сі в крові і сечі. Так, вміст міді в сечі збільшується з 0,76 до 5,29 мкмоль / л (відповідно, 48 мкг і 336 мкг) на добу, тобто в 7 разів. Вважається, що виділення з сечею більше 115 мкг / сут Сі дозволяє підтвердити діагноз БВ, наприклад, у формі хронічного гепатиту, цирозу печінки «Вільсоновском» етіології (Лойко, 1968).

Діагностичне значення визначення вмісту Сі в цільної крові неоднозначно. зміст Сі, пов`язаної з плазмою крові, при БВК воно знижується з 15,24 до 10,76 мкмоль / л (з 0,97 до 0,68 ррм), тобто до 0,7 норми. Навпаки, зміст «неЦП-Cu»(« Прямий »міді) збільшується з 1,34 мкмоль (0,048 ррм) до 3,31 мкмоль / л при преневрологіческой стадії захворювання і до 5,1 мкмоль / л при неврологічної стадії (відповідно, 0,21 і 0,32 ррм ), тобто в 2,5 і 3,8 разів. Таким чином, тенденція до зміни змісту Сі в крові при БВК проявляється досить явно, якщо визначати не абсолютне, а «фракційне» зміст: в складі ЦП воно зменшується, а поза ним - збільшується. При цьому загальний вміст Cu в крові залишається приблизно однаковим і, отже, діагностичного значення цей показник не має.

Найбільш інформативні для діагностики БВК наступні показники:

а) Наявність пігментних кілець Кайзера-Флейшера, що утворюються в результаті відкладення вільних фракцій Сі в задній прикордонної платівці глаза- в неврологічної стадії вони мають темно-зелений колір. Однак в преневрологіческой стадії їх може не бути.

б) Найбільш простим і інформативним тестом для виявлення БВК є низький вміст ЦП (менш 1,32 при нормі 1,65-2,3 мкмоль / л). Однак зниження вмісту ЦП може спостерігатися і у здорових осіб, а також у хворих з хворобами, фенотипически подібними з БВК (наприклад, при хронічних гепатитах, цирозах, деяких хронічних прогресуючих захворюваннях нервової системи).

в) Добове виділення Сі з сечею. Гіперкупрурія при БВК може досягати 11,57 мкмоль при нормі 0,58-1,74 (відповідно, 735 і 37-110 мкг). Особливо різко виділення Сі посилюється після призначення тіолових препаратів, що дозволяє використовувати ці препарати для диференціальної діагностики. Однак інтенсивність гіперкупруріі коливається, а іноді вона зустрічається при інших захворюваннях.

Відео: Хвороба Вільсона - Коновалова. "мідний бунт" організму

г) Один з найбільш надійних методів діагностики - визначення змісту Сі в тканини печінки. БВК діагностують, якщо зміст Сі вище 31,48 мкмоль / г сухої маси. Однак при білістазах будь-якої етіології зміст Сі в печінці також підвищено.

Таким чином, абсолютно специфічних показників обміну Сі, дозволяють відрізняти БВК від її можливих гепатогенного-обумовлених фенокопій, не існує. Оскільки БВК проявляється як типове порушення млг, досить специфічним показником при діагностиці можуть служити дані про вміст у організмі, в першу чергу в крові і сечі, не тільки Сі, але і інших важких металів (ТМ), а також їх співвідношення, пропорції.

Серед таких ТМ особливе місце займають метали з подібними зовнішніми електронними оболонками, тобто того ж 4 періоду Періодичної таблиці, оскільки в процесах метаболізму вони проявляють антагоністичні взаємини. для Сі це в першу чергу Zn і Fe. Ці метали конкурують в процесах всмоктування в шлунково-кишковому тракті, при проникненні через мембрани клітин, при комплексообразовании з одними і тими ж лігандами і активації деяких ферментів.

при БВК Сі, завдяки збільшеній «прямий» фракції, витісняє Zn з ряду комплексних сполук, в тому числі ферментів. Це проявляється зменшенням вмісту Zn і в крові, і в сечі, тобто спостерігається гіпоцінкемія і гіпоцінкурія. зміст Zn в плазмі крові і екскреція з сечею на добу знижуються, відповідно, до 9,82 мкмоль / л (0,64) і до 34,8 мкмоль (2,28 мкг). Тому при лікуванні БВК часто користуються Zn-що містять препаратами з двоякою метою: з одного боку, для поповнення запасу Zn в організмі, з іншого - для витіснення надлишку «прямого» Сі з крові.

Таким чином, в загальному вигляді патогенез БВК розподілена (рис. 3): при БВК формується порочне коло - зменшення синтезу ЦП зменшує кількість Сі²⁺, виведеного з деградованих (асіаловим) ЦП, приводячи до накопичення іона. Створюється парадоксальна ситуація надлишку Сі в окремих тканинах при його нестачі в нормальній ланцюга метаболізму в більшості інших тканин. Токсичність металу призводить до різноманітних наслідків, залежно від стану різних тканин і організму в цілому.

Мал. 3. Передбачуваний механізм патології БВК

ефективність Сu-елімінує терапії значно збільшилася після появи дуже ефективного при цій хворобі комплексона - d-пеницилламина (Продукт гідролізу антибіотика пеніцілліна- препарат «купреніл») (рис. 4). Він являє собою амінокислоту з додатковою SH-групою і є практично єдиним препаратом для ці- отропного лікування БВК.

Мал. 4. d-пеніциламін

Його дія можна пояснити наступним чином: багатоелементний комплекс ЦП має кілька До_уст для кожного з 6 іонів Сu. При неповному насиченні ЦП при БВ До_уст комплексу Сu-ЦП виявляється дещо більшою, ніж К_уст комплексу Cu-препарат. У цьому випадку прийом препарату видаляє надлишок Сu з фракцій неЦП-Сu, не впливаючи на основний транспортний депо металу. При цьому надзвичайно важливим є те, що близькі До_УСГ цих двох комплексів дозволяють комплексу Сu-препарат виконувати в організмі основні функції ЦП, в першу чергу пов`язані з його антиокислювальні властивості. При всій простоті молекули пеницилламина видно, що в ньому є цілих 3 групи, здатних до взаємодії з металами: -SH, -NH₂ і -СООН.

В цілому перехідні метали блокують SH-групи ферментів, утворюючи хелатні комплекси (меркаптіди). В умовах хронічного отруєння Сu при БВК зміст загальних SH-груп в крові знижений. Після призначення купреніла кількість загальних SH-груп збільшується при одночасному зниженні загальних дисульфідних груп. Через хелатних властивостей препарату відбувається вирівнювання порушеного при БВК тіолсульфідного рівноваги. Реакційноздатні SH-групи препарату відновлюють активність тіолових ферментів, приводячи до клінічного ефекту. Утворені хелати d-пеницилламина з важкими металами нетоксичні і водорозчинні, тобто легко виводяться через нирки.

Відео: Хвороба Вільсона Коновалова частина 11 6

Крім того, SH-групи препарату допомагають розкладати S-S переплетення високомолекулярних імунних комплексів макроглобуліном, сприяють зниженню рівня нерозчинного колагену, пригнічують мезенхіматозние реакції, гальмують клітинний (Т-лімфоцити) і гуморальний (В-лімфоцити) імунна відповідь.

Зміни змісту елементів при БВК і при лікуванні купренілом наступні: в нормі співвідношення Zn / Cu в крові коливається від 3,6 до 6,2 (Барашков з співавт., 2003,6), при БВК воно збільшується до 15-21. При цьому в сечі це співвідношення може перевищувати значення 120. При лікуванні купренілом воно знижується в сечі до 3,8, причому абсолютна виділення обох елементів збільшується більш ніж в 10 разів. Тривалий неконтрольований прийом купреніла може погіршити мікроелементози, приводячи до зниження вмісту Zn в крові до 8,9 мкмоль / л (0,58 мкг / г) і додаткової втрати з сечею до 50,3 мкмоль (3,29 мкг) металу.

При тривалому прийомі купреніла можуть виникати побічні ефекти, аналогічні спостережуваним в разі неконтрольованого прийому препаратів інших елементів. Через зсув при БВК метал-лігандного рівноваги в бік Сu в нормальних комплексах виникає дефіцит Zn, на тлі надлишку Zn в іонної формі. Це проявляється дисбалансом амінокислот, порушенням тіолдісульфідной і аскорбатно-відновної систем (співвідношення аскорбінової кислоти до її окислених форм знижується в 3 рази).

Оскільки d-пеніциламін є м`яким комплексоном, при тривалому прийомі він може витягнути з крові (плазми і навіть клітин) інші ТМ, в тому числі, есенціальні Zn, Fe, Со і Мп. При цьому виникають порушення синтезу гема, дихальної ланцюга (ДЦ) і реакцій, що каталізують ферментами з зазначеними металами, починаючи з реакцій синтезу колагену.

Тому, призначаючи цей препарат при Сu-елімінує терапії, необхідно періодично контролювати елементограмму крові і вживати заходів для відновлення нормального співвідношення інших елементів з урахуванням їх розподілу в плазмі і клітинах.

Медична біонеорганіка. Г.К. баранчиків