Левамізол і інші похідні імідазолу

Відео: Ароматичні гетероцикли. Ч.2

гідрохлорид левамизола - Стабільне кристалічна речовина з молекулярною масою 240 D, добре розчинний у воді, що володіє антигельминтной, а також протизапальною (в супратерапевтіческіх дозах) і м`якою імуномодулюючу активність.

Фармакологічні властивості

Левамізол швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті, після перорального прийому 150 мг максимальна концентрація препарату в сироватці досягається протягом 1-2 год. Час напіввиведення препарату в плазмі становить 4 год, речовина швидко метаболізується в печінці і повністю виводиться з організму протягом 48 год. В процесі гідролізу речовини утворюється активний метаболіт (ОМР1), що володіє вільними сульфгідрильними групами.

Механізм дії

Механізми дії левамізолу невідомі. За даними експериментальних досліджень левамизол має здатність стимулювати диференціювання попередників Т-лімфоцитів в зрілі Т-лімфоцити і відновлювати пригнічені ефекторні функції Т-лімфоцитів і фагоцитуючих клітин. Відзначено сприятливий вплив левамизола на протягом іммунопатологаческого процесу у NZB / NZW мишей: збільшення виживаності, зниження протеїнурії, придушення активності нефриту, зниження титрів АНФ, збільшення проліферації Т-лімфоцитів і клітин селезінки, збільшення числа антителообразующих клітин.

клінічне застосування

РА

Symoens і співавт. (1983) узагальнили дані 13 контрольованих досліджень ефективності левамизола, до яких увійшли 1356 хворих РА, багато з яких мали важкий РА і потребували базисної терапії. Препарат призначали в дозі 150 мг / день 1, 3 або 7 разів на тиждень. В цілому відзначений позитивний клінічний ефект, який проявлявся через 6 нед.-3 міс. терапії і досягав максимуму в терміни між 6-м і 12-м місяцем. Іноді клінічного поліпшення передувало помірне загострення. В цілому препарат виявився ефективним у 50-70% хворих.

Клінічне поліпшення асоціювалося зі зниженням ШОЕ, зменшенням концентрації гострофазових білків, титрів РФ. Крім того, на тлі лікування відзначена нормалізація деяких імунних показників, що відображають фагоцитоз і функцію Т-і В-лімфоцитів, однак кореляції між динамікою імунологічних та клінічних показників не простежувалося.

Клінічна ефективність левамізолу не залежала від статі, віку, маси тіла, тривалості та активності захворювання. Однак відповідь на левамизол і переносимість лікування були вище у хворих з раннім РА, які отримували базисні препарати.

інші захворювання

У відкритих неконтрольованих дослідженнях продемонстрована певна ефективність левамізолу при ювенільному РА, ВКВ, анкілозуючому спондилоартриті, синдромі Рейтера, синдром Шегрена, ССД, ПМ / ДМ (J. Symoens і співавт., 1983 Н. В. Бунчук, 1985). Є повідомлення про успішне застосування левамізолу при кортікостероідзавісімом нефротичному синдромі (T. J. Beattie і співавт., 1991).

Побічні ефекти

Левамізол викликає численні побічні ефекти, що обмежує можливості його клінічного застосування (J. Symoens і співавт., 1979). Основними побічними ефектами є такі: 1) сенсорно-неврологічні: зміна смакових відчуттів, безсоння, головні болі, запаморочення возбужденіе- 2) шлунково-кишкові: нудота, втрата апетиту, розлад стула- 3) Ідіосінкразіческім: агранулоцитоз, шкірний висип, лихоманка, стоматит .

Більшість побічних ефектів левамизола порівняно неважкі, зазвичай розвиваються протягом першого місяця лікування. Левамізол не володіє ниркової і печінкової токсичністю.

Сенсорно-неврологічні порушення

Ці побічні ефекти, ймовірно, пов`язані з фармакологічною дією препарату на нервову систему. Вони розвиваються не часто і рідко виражені в такій мірі, що це призводить до переривання лікування.

поразка ЖКТ

Частота шлунково-кишкових порушень дуже низька і, ймовірно, в більшій мірі пов`язана з супутньою терапією. Розвитку пептичних виразок і геморагій ШКТ не описано.

ідіосінкразіческім реакції

Ці реакції мають найважливіше клінічне значення і найбільш часто розвиваються саме у хворих на ревматичні захворювання. Найважчим ускладненням лікування є агранулоцитоз, який спостерігається у 1-2% хворих РА. Найбільш високий ризик агранулоцитозу у жінок, які страждають серопозитивним РА, які є носіями HLA-B27. Агранулоцитоз розвивається в терміни від декількох тижнів до декількох місяців від початку лікування, його особливістю є раптове зникнення нейтрофілів з кров`яного русла.

Однак Регенераторна здатність кісткового мозку зберігається, повністю кровотворення нормалізується протягом 1-2 тижнів. після відміни препарату. Агранулоцитоз слід відрізняти від лейкопенії, при якій не спостерігається деструкції лейкоцитів. В останньому випадку число лейкоцитів нормалізується, незважаючи на продовження лікування. При лейкопенії на відміну від агранулоцитозу не відбувається настільки вираженого зниження числа лейкоцитів і нейтрофілів, відсутні зміни в кістковому мозку і не спостерігається збільшення носійства HLA-B27.

Найчастішою ідіосінкразіческой реакцією є шкірні висипання. Ця реакція описана майже виключно у хворих РА, іноді вона виражена в такій мірі, що доводиться перервати лікування.

Стоматит розвивається рідше, іноді буває ізольованим, але частіше поєднується з висипанням на шкірі і агранулоцитозом. Зазвичай він швидко зникає після припинення лікування і рідко буває причиною скасування препарату.

Грипоподібні (flu-like) симптоми є однією з найбільш частих причин переривання лікування. Вони нагадують прояви вірусної інфекції і характеризуються лихоманкою, болем у м`язах, ознобом, плевритом, артраліей, болями в горлі, головними болями і ін. Нерідко грипоподібні симптоми передують розвитку агранулоцитозу.

Описано декілька дуже рідкісних побічних реакцій, що включають "сухий" синдром, вовчакоподібний синдром і лімфаденопатія.

тактика лікування

Починати лікування слід з дози 150 мг / тиждень. При відсутності ефекту протягом 6 міс. тижневу дозу препарату збільшують по 150 мг через день 3 рази в тиждень. Частота прийому левамізолу не повинна перевищувати 3 рази в тиждень, а денна доза - 150 мг. Доза 50 мг / тиждень. менш ефективна, ніж 150 мг / тиж., але дозволяє майже повністю уникнути важких побічних ефектів.

У процесі лікування необхідний дуже ретельний гематологічний контроль. Загальний аналіз крові рекомендується робити на наступний день після прийому препарату. Зниження кількості нейтрофілів на 25% є підставою для переривання лікування. Як вже зазначалося, при агранулоцитозе відміна препарату призводить до нормалізації крові протягом 7-14 днів. Для профілактики інфекційних ускладнень доцільно призначати антибактеріальні препарати. Використання високих доз ГК та переливання крові не рекомендується.

Хоча абсолютних протипоказань до призначення левамізолу не існує, препарат не слід застосовувати у хворих з лікарськими цитопеніями в анамнезі та у пацієнтів, які отримують високі (більше 10 мг / добу) дози ГК і інші базисні протиревматичні препарати.

Незважаючи на доведений базисний ефект левамізолу при РА, в даний час цей препарат рідко використовується в клінічній практиці, в першу чергу через побічні ефекти.

З`явилися повідомлення про препарат тіломізол (3- (p-chlorophenol) -thiazole), який схожий з левамізолом за хімічною структурою і механізмом дії, але менш токсичний. У дослідах in vitro було показано, що тіломізол підсилює проліферацію лімфоцитів, синтез ІЛ-2 і ІФ-у лімфоцитами (C. M. Rogers і співавт., 1985 S. C. Gilman і співавт., 1987). Крім того, тіломізол пригнічує розвиток артриту, індукованого колагеном, зменшує набряк суглобів і гальмує утворення ерозій при ад`ювантном артриті (S. G. Gilman і співавт., 1987). Попередні дані, отримані в рамках фази I і II клінічних випробувань, свідчать про ефективність препарату при РА.

Іншими препаратами, що володіють близькою до левамізолу біологічною активністю, є імутіол (diethyidithiocarbamate, DTC), а також антабус (Disulfiram), який є попередником DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Імутіол індукує дозрівання Т-лімфоцитів з "нульових" клітин, підсилює імунну відповідь, стимульований антигенами і митогенами, збільшує синтез ІЛ-2, активність ЕК-клітин і ін. (G. Renox і M. Renox, 1977- 1980 V. Churg, 1986- G. Renoux, 1980).

Крім того, імутіол є хелатор важких металів, проявляє протираковий, антигрибкову і антибактеріальну активність. C. F. Corke і співавт. (1986) провели відкрите 6-місячне дослідження ефективності імутіола (250 мг / день) при лікуванні 12 хворих РА. На тлі лікування відмічено зменшення суглобового індексу і болю, в тому числі і у 1 хворого, рефрактерного до пеніциламіну і хлорамбуцілом. У процесі лікування спостерігалося збільшення числа СDЗ + Т-лімфоцитів і нормалізація зниженого співвідношення СD4 + / СD8 + Т-лімфоцитів.

Імуномодулююча активність, що виявляється в здатності залежним від дози чином пригнічувати хемотаксис нейтрофілів і пригнічувати проліферативний відповідь лімфоцитів при стимуляції рослинними митогенами, виявлена і в інших похідних імідазолу. Деякі з цих препаратів, такі, як циметидин (H. Permin і співавт., 1981), фенітоїн (KA Grindulis і співавт., 1986), метронідазол (JA Harkness і співавт., 1982- DAS Marshal і співавт., 1992), фенфлюмізол (K. Christensen, 1986), імідазол-2-гидроксибензоат (M. Fumagalli і співавт., 1986), тіфламізол (NR Ackerman і співавт., 1985), клотримазол (R. Wyburn-Mason, 1976- JA Wotjulewski і співавт ., 1980 WB Dennison і співавт., 1990) використовувалися для лікування хворих РА.

Однак ефективність усіх цих препаратів продемонстрована тільки у відкритих дослідженнях або в окремих клінічних спостереженнях і не була підтверджена в контрольованих випробуваннях. Важливим фактором, що лімітує використання цих препаратів при РА, є висока частота побічних ефектів при тривалому прийомі.

Е.Л. Насонов