Зіставлення циклоспорину а при лікуванні ревматоїдного артриту

Відео: Стрес, нічні кошмари, гіпертонія, хронічна втома йдуть при використанні Суперздоровье

Роботи в порівнянні ЦА з іншими базисними препаратами нечисленні. Van den Borne і співавт. знайшли, що після дворічного призначення ЦА і хлорохин надали тотожний позитивний ефект у хворих РА. Аналогічним чином було показано, що результати лікування ЦА можна порівняти з результатами, отриманими при лікуванні D-пеніциліном (A. van Rijthoven) і азатіоприном [Forre О., 1994].

переносимість препарату

Протягом тривалого часу найбільш безперечним показанням для призначення ЦА хворим РА є неефективність або непереносимість (або наявність відповідних протипоказань) класичних базисних засобів. Нас насамперед цікавили терапевтичні можливості ЦА при лікуванні свідомо важких суглобових форм РА і найбільш серйозних варіантів хвороби з вираженими системними проявами. При цьому особливо важливим представлявся питання про порівняльну ефективність ЦА і таких найбільш популярних класичних імунодепресантів-антиметаболітів, як метотрексат і азатіоприн, у хворих РА з позасуглобовими проявами хвороби.

Як відомо, такі хворі є найбільш складними для терапії. З цією метою ми провели клінічне вивчення ЦА в зіставленні з метотрексатом і азатіоприном у 75 пацієнтів, які страждають важким РА з системними проявами (у всіх хворих відзначалися тривалий перебіг захворювання і неефективність кількох базисних препаратів). Тривалість терапії у всіх групах становила один рік. На підставі проведених досліджень виявилося можливим зробити висновок про виразному базисному ефекті ЦА при РА: препарат надавав лікувальну дію у більшості хворих до кінця 3-го місяця призначення, викликав достовірне зменшення не тільки клінічних, але і імунологічних проявів хвороби (зокрема, зниження рівня ревматоїдного фактора і циркулюючих імунних комплексів), в деякій мірі гальмував прогресування суглобової деструкції.

В ході рандомізованого зіставлення ЦА, метотрексату і азатиоприна все три препарати виявили виразний і в принципі однаковий позитивний лікувальний ефект. Особливо важливо, що у частини хворих РА, резистентних до інших імунодепресантів, ЦА також викликав помітне поліпшення. Таким чином, препарат виявився ефективним у найбільш серйозних хворих РА і підтвердив, що він може претендувати на самостійне місце в антіревматоідной терапії як засіб, що призначається при неефективності всіх інших імунодепресантів. Цікаво, що на відміну від результатів, наведених у багатьох публікаціях, лікування ЦА в наших спостереженнях призвело до достовірного зниження ШОЕ.

Деякі варіанти РА, його ускладнення і часто поєднуються з ним синдроми можуть впливати на можливість призначення ЦА. Зокрема, при синдромі Фелти застосування препарату цілком можливо. Наявність ознак вторинного амілоїдозу, тим більше ниркового, є протипоказанням для терапії ЦА в зв`язку з потенційною нефротоксичністю цього препарату. Його використання у хворих РА з синдромом Шегрена здатне поліпшити прояви артриту, але не виявляло позитивного впливу на симптоми сухого синдрому як такого.

Протягом останніх років чітко намітилася тенденція до призначення ЦА в ранній стадії РА. Для цього є певні теоретичні передумови, до яких відноситься перш за все факт особливо високої активності Т-лімфоцитів саме на початкових етапах РА. Таким чином, призначення в цей період ЦА, цілеспрямовано гальмуючого функцію зазначених клітин, цілком виправдано. Значний інтерес в цьому сенсі являє велике дослідження Pasero, в якому були зіставлені результати лікування 340 хворих у відносно ранньому періоді РА (середня тривалість захворювання - 1,4 року), з яких 167 пацієнтів отримували ЦА в початковій добовій дозі 3 мг / кг і 173 - звичайні базисні препарати.

Через 12 місяців лікування клінічне поліпшення в обох групах було однаковим. Однак прогресування суглобової деструкції виявилося достовірно меншим серед лікувалися ЦА. Особливо вражаючими були відмінності у хворих без ознак кісткової деструкції на початку дослідження. Серед них через рік лікування ЦА ерозії з`явилися у 11%, а на тлі лікування іншими базисними препаратами - у 52%. Таке гальмування анатомічного прогресування суглобових уражень у хворих РА узгоджується із зазначеним в експерименті на моделі ад`ювантного артриту гальмуванням деструкції кістки і хряща запалених суглобів в результаті призначення ЦА.

У той же час на невеликій групі хворих (44 чоловік) з ранньою стадією РА після 2 років лікування не було виявлено відмінностей в кількості кісткових ерозій між групами, які отримували аналогічні добові дози ЦА (в середньому 2,7 мг / кг) і малі дози хлорохина (в середньому 100 мг в день) [van den Borne В., 1995].

За останні роки в зв`язку з частою незадоволеністю результатами базисної монотерапії РА спостерігається тенденція до комбінування базисних засобів, в тому числі з використанням ЦА. Є повідомлення про розвиток клінічного поліпшення після додавання ЦА до раніше недостатньо ефективному метотрексату [Tugwell Р., 1990], хлорохину [Dijkmans В., 1986 Landewe М., 1990], препаратів золота [Bensen W., 1996].

терапевтичний ефект

Наростання терапевтичного ефекту в подібних випадках може бути викликано різними причинами: істинним синергізмом, простим підсумовуванням ефекту, зменшеним виділенням раніше призначеного препарату нирками і тим самим збільшенням в крові його концентрації, гальмуванням гена лікарської резистентності. В даний час проводиться великий міжнародний багатоцентрове подвійне сліпе дослідження комбінованого лікування метотрексатом і ЦА.

Як уже зазначалося, переносимість ЦА стала задовільною тільки після відмови від раніше застосовувалися великих доз препарату. Проте навіть прийняте тепер використання менших добових доз (2,5-3,5 мг / кг) нерідко супроводжується розвитком побічних ефектів. Серед них найбільш часті шлунково-кишкові розлади (болі в епігастрії, нудота, блювота, пронос), артеріальна гіпертонія, зниження функції нирок з підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові, гіпертрихоз, гіперплазія ясен з їх підвищеною кровоточивістю, неврологічні розлади (головний біль, гіперестезії або парестезії), підвищення рівня печінкових ферментів, білірубіну, калію.

Найсерйознішими з них є порушення ниркової функції і гіпертонія. У багатьох випадках гіпертонія добре контролюється призначенням помірних доз бетаблокаторов, ніфедипіну або інших гіпотензивних засобів. Негативний вплив на функцію нирок пов`язане з тим, що ЦА нерідко викликає функціональні і гістологічні зміни канальців і клубочків нирок. У більшості випадків після відміни препарату ці зміни бувають повністю оборотними, але у поодиноких хворих спостерігалися стійкі морфологічні зміни нирок: непрохідність артеріол клубочків, атрофія канальців, інтерстиціальний фіброз.

лікування

У процесі лікування ЦА слід регулярно стежити за рівнем креатінінеміі - спочатку через кожні 15 днів, а потім щомісяця. Якщо рівень креатиніну підвищується більш ніж на 30% вихідної величини, доза препарату зменшується, і через місяць вміст креатиніну визначає подальшу тактику. У разі збереження підвищеного рівня креатиніну (тобто більш ніж на 30% від вихідного) препарат скасовується. Якщо ж рівень креатиніну знизився нижче цієї граничної величини, то лікування може бути продовжено в зменшеній дозі, але як і раніше з регулярним контролем креатінінеміі.

Висока, погано контрольована гіпертонія, порушення функції нирок або печінки є протипоказаннями до призначення ЦА. Відповідно до загальними уявленнями про ефект імунодепресантів препарат не призначається також хворим із злоякісними захворюваннями (в тому числі в минулому), при імунодефіцитах, супутніх інфекційних хвороб, вагітності і лактації. У той же час необхідно мати на увазі, що ризик гематологічних та інфекційних ускладнень при використанні ЦА набагато менше, ніж при терапії класичними иммунодепрессантами. При хірургічних втручаннях у хворих РА раціонально тимчасово скасувати ЦА.

У наших спостереженнях скасування циклоспорину через побічних ефектів була потрібна тільки у 2 з 35 хворих РА (в обох випадках у зв`язку з появою кропив`янки). Серед інших побічних явищ частіше спостерігалося підвищення артеріального тиску, іноді в поєднанні з вегетативними судинними реакціями (почервоніння обличчя, відчуття жару, пітливість, серцебиття). Лише в поодиноких випадках реєструвалися болю в м`язах, гіперплазія ясен і гіпертрихоз.

Несподіваним виявилося повна відсутність нефротоксичності у наших пацієнтів, що ми схильні пов`язати з невеликими добовими дозами препарату. Тим самим спростовується думка авторів, які вважають порушення функції нирок при розвитку лікувального ефекту ЦА практично неминучим. Істотно також, що на тлі лікування ЦА нами ні у одного пацієнта не було відзначено лейкопенії або інтеркурентних інфекцій.

Деякі автори вважають, що потенційний ризик розвитку побічних ефектів ЦА збільшується при його одночасному призначенні з такими препаратами, як антиепілептичних кошти, еритроміцин, верапаміл, триметоприм, кетоконазол, флуконазол, дилтіазем.

У перші роки після впровадження ЦА в медичну практику вважалося обов`язковим регулярно контролювати концентрацію препарату в крові в процесі лікування. В даний час від цієї вимоги відмовилися. На власному матеріалі ми переконалися у відсутності закономірного паралелізму між лікувальним ефектом і переносимістю ЦА, з одного боку, і його змістом в крові, з іншого.

Таким чином, ЦА поповнив арсенал базисних антіревматоідних засобів і помітно розширив можливості лікаря при лікуванні РА. У порівнянні з класичними базисними препаратами ЦА має принципово іншим механізмом дії і може привести до помітного поліпшення перебігу захворювання у хворих, резистентних до традиційного лікування. Спектр побічних ефектів ЦА та інших імунодепресантів не збігається, і тому непереносимість метотрексату і азатіоприну в більшості випадків не є протипоказанням для його застосування. Можна вважати, що подальше фармакологічне і клінічне вивчення ЦА призведе до його більш широкого використання в терапії РА.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук