Лікування ревматоїдного артриту циклоспорином а

Відео: Професор Поливода А.Н. - Принципи лікування остеоартрозу і ревматоїдного артриту (відео1)

Професор Я. А. Сигидин (Інститут ревматології РАМН)

Циклоспорин А (ЦА) являє собою циклічний поліпептид, виділений з грибків Toiypocladium inflatum і Cyiindrocarpon lucidum. Серед 9 різних циклоспоринів тільки 3 виявили імунотропних ефекти (А, С і G), з яких лише ЦА знайшов реальне застосування в медицині. Важливою особливістю ЦА є поєднання иммунодепрессивного дії (яскраво проявилося перш за все при придушенні трансплантаційного імунітету) з відсутністю загального цитотоксичного ефекту.

Таким чином, ЦА притаманне певне селективний вплив на імунну систему, що вигідно відрізняє його від класичних імунодепресантів, використовуваних в ревматології, - як антиметаболітів (метотрексат, азатіоприн), так і алкилірующих (циклофосфамід, хлорбутин). Механізм дії ЦА не може вважатися повністю з`ясованим, незважаючи на велику кількість відповідних досліджень. Більшість авторів вважають, що основне значення в лікувальній дії цього препарату належить гальмування синтезу і секреції ІЛ-2 Т-лімфоцитами.

Проникнувши в клітину шляхом простої дифузії, ЦА специфічно зв`язується з внутрішньоклітинними білками - ціклофіллінамі, які беруть участь в регуляції білкового синтезу, і деякими іншими, менш вивченими регулюючими білками (зокрема, з кальційзв`язуючий білком кальмодулином і кальціневрін). Є також дані про зв`язуванні ЦА з деякими ядерними білками, що мають відношення до транскрипції генів. В результаті зазначеного взаємодії ЦА з білками порушується функціонування генів, що кодують синтез цитокінів, внаслідок чого продукція останніх (особливо ІЛ-2, але також ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-6 і ІФ-у) знижується, у зв`язку з чим відбувається пригнічення переважно Т-клітинних імунних реакцій, яким у розвитку РА надається особливо велике значення.

Гальмування активності В-клітин при призначенні ЦА відбувається, мабуть, переважно вдруге, за рахунок пригнічення Т-клітинної ланки, хоча є окремі спостереження щодо первинного впливу препарату на В-клітини. Вважають, що у великих дозах ЦА надає гальмує вплив на функцію В-клітин, макрофагів, тучних клітин і базофілів, клітин кістки і хряща. У зв`язку з цим стають більш зрозумілими дані про пригнічення ЦА синтезу і секреції ІЛ-1 і ФНП макрофагами. У імунодепресивними ефекті ЦА певне значення надається його здатності зменшувати експресію антигенів гістосумісності 2-го класу (перш за все DR) на поверхні макрофагів, що, можливо, відбувається опосередковано - завдяки гальмуванню продукції інтерферону &gamma-.

Як відомо, молекули DR грають вирішальну роль в поданні антигенів макрофагами Т-лімфоцитам. Деякі автори вважають, що незалежно від гальмуючих дій на систему цитокінів ЦА протидіє резорбтивному впливу на кістку простагландину Е2, ІЛ-1 і гормону паращитовидної залози. Селективність дії ЦА проявляється, зокрема, в тому, що він гальмує синтез тільки частини цитокінів, що виробляються Т-лімфоцитами і макрофагами. Так, продукція гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора не знижується, що, можливо, пояснює рідкість гематологічних ускладнень при лікуванні ЦА.

вплив препарату

Привертають велику увагу дані про гальмівний вплив ЦА і деяких його аналогів на клітинний мембранний комплекс, відповідальний за множинну лікарську резистентність, особливо по відношенню до протипухлинних препаратів. У зв`язку з цим виникає природне запитання про потенційну можливість долати резистентність до антиревматическим лікарських препаратів за допомогою ЦА.

ЦА існує у вигляді розчину або капсул - для прийому всередину і у вигляді розчину - для внутрішньовенного введення. При лікуванні РА препарат вводиться тільки всередину. Добова доза зазвичай ділиться на 2 прийоми - вранці і ввечері. Підставою для такого призначення служить відносно тривалий період напіввиведення - 6 год. Препарат метаболізується в печінці, тому при печінковій патології період напіввиведення може значно подовжуватися - до 20 год. Всмоктування з травного тракту відбувається порівняно повільно, іноді зі значними індивідуальними відмінностями, причому прийом їжі ще більше уповільнює його-в крові ЦА активно зв`язується з білками, особливо з ліпопротеїдами. Необхідно мати на увазі, що ЦА для внутрішньовенного введення не може використовуватися для прийому всередину: ця лікарська форма не всмоктується в травному тракті.

За останні роки випущена особлива мікроемульсійний форма ЦА, що отримала назву Неорал, який також застосовується всередину (в тих же дозах), але всмоктується повніше і швидше. Він має більшу біодоступністю, після його призначення пік концентрації препарату в крові досягається раніше і буває більш високим.

застосування

Перші роки застосування ЦА в медицині були пов`язані з його широким використанням в трансплантології. В подальшому селективні імунодепресивні властивості препарату спонукали дослідити його можливий лікувальний ефект при ряді захворювань, що пов`язуються з імунною і аутоімунної патологією. Природно, що серед них велика увага залучали ревматичні хвороби, перш за все РА.

Узагальнюючи попередній досвід, B.Amor вказує, що серед хвороб сполучної тканини тільки при РА ефективність і переносимість ЦА є передбачуваними і контрольованими. Хоча до теперішнього часу тривають окремі спроби використовувати ЦА у хворих іншими хворобами сполучної тканини, застосування цього препарату в ревматології показано в основному при РА (лікування проведено вже тисячам хворих). Важливою передумовою для тривалого успішного лікування ЦА хворих РА виявилася можливість отримання терапевтичного ефекту при використанні щодо малих (в порівнянні з трансплантологів) доз.

Так, в 1986 році було відзначено явне клінічне поліпшення при лікуванні хворих з важкими формами РА в добовій дозі 10 мг / кг (A. van Rijthoven et al.). Однак токсичність препарату виявилася занадто високою. У 1991 р ті ж автори виявили, що для досягнення терапевтичного ефекту виявилася достатньою добова доза 5 мг / кг. Найбільш істотним етапом стало встановлення ефективності дози 2,5 мг / кг / сут [Сигидин Я.А., Усова С.Б., 1995 Tugwell Р., 1995]. Цю дозу ми вважаємо оптимальною, оскільки вона забезпечує поєднання чіткого лікувального дії і цілком задовільною переносимості. Застосування менших доз (зокрема, 1 мг / кг / добу) дає явно недостатній ефект, хоча у поодиноких хворих деяке поліпшення відзначалося і при такій добовій дозі.

Існує ряд подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, в яких були доведені достовірна терапевтична ефективність та задовільний переносимість ЦА при PA [van Rijthoven А., 1986 Tugwell P., 1995- Dougados M, 1996]. Мало місце істотне поліпшення таких показників активності РА, як кількість хворобливих і запалених суглобів, сила кисті, ранкова скутість, функціональний індекс і С-реактивний білок. У той же час достовірної позитивної динаміки ШОЕ деякі автори не відзначали.

дозування

Більшість сучасних авторів одностайні в тому, що лікування ЦА слід починати з добових доз 2,5-3,5 мг / кг маси пацієнта, тобто зазвичай з 150-200 мг в день. Виразні позитивні результати його призначення в більшості випадків можна очікувати тільки через 3 міс безперервної терапії (хоча деякі клінічні симптоми поліпшення іноді з`являються і дещо раніше - через 1,5-2 міс). Тому популярну рекомендацію збільшувати добову дозу при її неефективності вже через 4-6 тижнів на 0,5- 1 мг / кг і продовжувати аналогічне збільшення через такі ж інтервали до максимальної добової дози 5 мг / кг можна вважати обгрунтованою.

Наростання дози в подібних випадках відбувається невиправдано швидко, тим більше що окремі дослідники відзначали найкращий результат тільки через 6 міс. Крім того, збільшення добової дози до 5 мг / кг значно підвищує вірогідність побічних ефектів. Тому на підставі практичного досвіду ми вважаємо найбільш раціональним використовувати у хворих РА в якості початкової добової дози ЦА 2,5 мг / кг і при гарній переносимості зберігати її незмінною протягом 3,5-4 міс.

Якщо в цей період часу позитивний ефект повністю відсутня, то подальше застосування препарату недоцільне. Якщо ж поліпшення досягнуто, але виражено недостатньо, можливе збільшення дози до 3 або 3,5 мг / кг на добу в наступні 2-25 міс, тобто всього до 6 міс. При відсутності задовільного результату до кінця цього терміну продовжувати терапію ЦА марно.

Дуже важливо, що в ряді спостережень встановлено гальмівний вплив ЦА на прогресування деструктивних суглобових змін у хворих РА [Сигидин Я.А., Усова С.В., 1995 Thompson R., 1984- Russel R., 1993- Forre О., 1994], що цілком обґрунтовує включення даного препарату в категорію базисних антіревматоідних засобів. Про те ж свідчить можливість зменшення доз преднізолону і НПЗЗ на фоні успішного лікування ЦА.

В.А.Насонова, Н.В.Бунчук