Епігенетична регуляція ооцита. Геномної імпрінтінг

Крім регуляції на рівні транскрипції і трансляції, на експресію специфічних генів впливають епігенетичні регуляторні механізми ооцита, сперматозоїда і раннього ембріона. Ця регуляція здійснюється через процес геномного імпринтингу, а також всю молекулярну програму через глобальні зміни ступеня метилювання і структурного ре-моделювання хроматину. Останнє пов`язано з істотними змінами архітектоніки ядра в процесі росту і дозрівання ооцита.

Хромосоми живих ооцитів мишей можна спостерігати при використанні культурального середовища, містить барвник Hoechst - хімічна речовина, що утворить хелатні сполуки з малою борозенкою ДНК і випускає синє флюоресцентного випромінювання при поглинанні ультрафіолетових променів. Спочатку в прімордіальних і первинних фолікулах центромери і околоцентромерний гетерохроматин розташовуються на периферії ядра ооцитів. Потім, у міру зростання ооцита, вони розподіляються по всьому ядру, згодом накопичуючись по периферії ядерця. Цей перінуклеолярний гетерохроматинових ободок, або каріосфера, виглядає як яскравий ореол навколо ядерця.

Незважаючи на те що цей ареол пов`язують з тотальним пригніченням транскрипционной активності і високої готовністю до мейозу і розвитку ембріона, сьогодні добре відомо, що ремоделювання хроматину і пригнічення транскрипції - окремі процеси, регульовані різними механізмами. Як і в соматичних клітинах, важливу роль в масштабному ремоделировании хроматину великих ооцитів грають гістондеацетілазу, так як їх пригнічення призводить до руйнування архітектоніки каріосфери і порушень конфігурації мейотіческіх хромосом і веретена поділу.

Відео: Епігеноміка, РНК і все таке - Андрій Миронов

Інший важливий встановлений механізм епігенетичної регуляції - Контроль активації і гноблення транскрипционной активності через процеси деметилювання і метилування відповідно. У той час як геном попередників соматичних клітин піддається реметілірованію вже перед гаструляціей до 6,5 ДПК, геном попередників ППК залишається деметильовані ще до 12,5 ДПК. До 15,5 ДПК відбувається часткове метилювання, що завершується до 18,5 ДПК. Геном ембріона инактиви аж до двоклітинного стадії розвитку у мишей (восьміклеточной у людини), після чого він активується за допомогою тотального деметилювання.

Такі глобальні зміни метилювання слід відрізняти від Х-інактивації і геномного імпринтингу. Якщо коротко, Х-інактивація - складний і багато в чому випадковий процес, при якому одна з Х-хромосом у самок ссавців (з генотипом XX) інактивується, щоб забезпечити еквівалентну кількість Х-зчеплених генів у ембріонів з жіночим XX- і чоловічим XY-генотипом . Ініціація цього процесу контролюється локусом, що має назву центром Х-інактивації (Xic), розташованим на Xql3. Цей локус містить специфічний транскрипт Х-інактивації (Xist), на якому записана Некодуючі мРНК, що покриває Х-хромосому в цис-положенні, і запускає інактивацію.

геномної імпрінтінг

І нарешті, більш геноспеціфічний механізм епігенетичної регуляції - геномної імпрінтінг, за допомогою якого здійснюється зумовлений диференційний сайленсінг материнських і батьківських алелей. В процесі гаметогенезу певні гени аутосом гіперметіліруются (сайленсінг) в залежності від їх батьківської приналежності. Будучи одного разу встановленими, ці мітки (імпринти), як припускають, стають захищеними від тотального деметилювання геному.

Імпрінтінг для різних генів може відбуватися в різний час в процесі оогенезу, сперматогенезу і ембріогенезу. Найчастіше вроджені синдроми і ракові пухлини виникають в результаті неефективного сайленсінг або інактивації алелі відповідного батька.

механізми импринтинга - Поле для перспективних досліджень, особливо необхідних у репродуктології, так як останнім часом з`явилися повідомлення про зв`язок ДРТ з потенційно високим ризиком виникнення дефектів імпринтингу у ембріонів. Крім того, є припущення, засновані на моделях мишей, що дозрівання ооцита і культивування ембріона in vitro порушує процес імпринтингу. Проте статистична значимість цих досліджень сумнівна, так як дефекти импринтинга рідкісні як в загальній популяції, так і у дітей, зачатих за допомогою ДРТ. Отже, питання про закономірності зв`язку з цим залишається досі відкритим.

Якщо припустити, що ДРТ достовірно пов`язані з дефектами импринтинга, слід вивчити всі можливі причини їх появи, включаючи контрольовану гіперстимуляцію яєчників, культивування ембріонів і самі клінічні стани, які послужили причиною безпліддя, так як дефекти импринтинга можуть самі бути причиною безпліддя. Зрозуміло, що необхідні подальші інтенсивні дослідження в цій області, які дозволять зрозуміти, чи можуть таким чином механізми імпринтингу впливати на розвиток ДРТ.