Гормони і кальцієвий обмін. Механізми різноспрямованого дії

Відео: Чому у качків не варто? Сергій Савельєв

Механізми різноспрямованого дії паратгормону на різні клітини-мішені, мабуть, складні і багатокомпонентних. Передбачається, що початковий етап дії гормону на ефекторні клітини - стимуляція входження в них Са2 + з тканинної рідини (Поттс і ін., 1966- Робертсон та ін., 1972). Цей ефект, що передує головному, Гіперкальціємічний гормонального ефекту, є короткочасним і триває всього 15-20 хв. Лише після цього через 3-4 год з максимумом через 12-15 год відбувається стимуляція виходу іонів з клітин і підвищення їх концентрації в крові.

Механізми і значення фази посиленого надходження іонів в клітини-мішені поки неясні. Разом з тим показано, що подальше посилення мобілізації Са в кістках і реабсорбції іонів в нирках і кишечнику під впливом гормону опосередковується аденілатціклазную механізмом (Аурбах, 1970 Булатов, 1976). Підвищення освіти цАМФ в клітинах-мішенях обумовлює фосфорилирование ряду попередніх структурних і ферментативних білків, а також стимулює їх біосинтез в полісомах. Стимуляція новоутворення білків, очевидно, має також значення в реалізації дії паратгормону за допомогою цАМФ в остеокластах, епітелії канальців і кишечника.

Про це свідчить різке гальмування гормонального ефекту при одночасному введенні інгібіторів синтезу білка і досить тривалий лаг-період ефекту. Мабуть, цАМФ за допомогою цитоплазматичних протеинкиназ підвищує в остеокластах і епітеліальних клітинах рівень фосфорилювання рибосомальних білків і завдяки цьому інтенсифікує процеси трансляції. На пізніх етапах дії гормону до механізмів, які здійснюються на рівнях хімічної модифікації білків і трансляції, приєднуються механізми посилення транскрипції. В результаті накопичення цАМФ в клітинах-мішенях в цей час може відбуватися активація ядерних протеинкиназ і посилення синтезу різних видів РНК і особливо рРНК (Расмуссен і ін., 1964).

Необхідно відзначити, що синтез РНК і білка в кістковій тканині посилюється паратгормоном лише в остеокластах, в остеоцитах ж синтез макромолекул знижується. При дії великих доз гормону особливо в умовах багаторазового його введення остеокласти пролиферируют, а остеобласти і остеоцитів піддаються некробиозу (Оуен, Бінгхем, 1968). Однак отримані факти дозволяють припустити, що протилежні ефекти паратгормону в обох типах клітин кістки обумовлені посиленням освіти цАМФ. Напрямок же ефектів останнього визначається фенотипом клітин.

Можливо, спрямованість дії гормону в остеокластах і остеоцитах в якійсь мірі залежить від співвідношення в них концентрацій цАМФ і СаМ. Незважаючи на те, що гормон і цАМФ по-різному діють на биосинтетические процеси в остеокластах і остеоцитах, і в тих, і в інших гормональний стимул вибірково підвищує проникність плазматичних мембран для Са і сприяє його транспорту з клітин в кров.

Аналогічним чином паратгормон діє на мембранну проникність базальної поверхні залозисто-епітеліальних клітин звивистих канальців нефрона і слизової кишечника. У остеоцитах гормон істотно впливає і на солюбилизацию мінералізованою Са. Інгібуючи сумарний біосинтез білка в цих клітинах, гормон знижує в них процеси тканинного дихання і сприяє накопиченню ряду органічних кислот - молочної, лимонної та ін., Що розчиняють кристали кісткового мінералу (Неймана і ін., 1956, 1967).

Крім того, в остеоцитах під дією гормонального стимулу відбувається гальмування синтезу структурних білків, а також звільнення лізосомальних кислих протеаз та інших гидролитических ферментів, що в свою чергу, гальмує мінералізацію Са і сприяє солюбилизации його нерозчинних солей (Візе, 1972). Ефекти паратгормону на кальцієвий метаболізм, як уже згадувалося, тісно пов`язані з ефектами гормональної форми вітаміну D3 на різні кісткові клітки.

Можна думати, що паратгормон надає пряму дію лише на остеобласти, а активація остеокластів здійснюється опосередковано, шляхом паракрінних та інших факторів, що продукуються остеобластами (Чамберс, 1984).
1,25 (OH) 2D3, що утворюється в нирці з відносно малоактивного попередника 25 (OH) 2D3 під контролем паратгормону і кальцитоніну, регулює транспорт Са в клітинах кишечника і кісткової тканини. Встановлено, що цей гормон підсилює всмоктування Са2 + і фосфатів слизової тонкого кишечника і накопичення їх в остеоцитах і остеокластів.

Завдяки цим ефектам 1,25 (OH) 2D3 бере участь в фосфорно-кальцієвий обмін і формуванні кісткового апарату (Хосслер і ін., 1971, 1974). Мабуть, найбільш важливим ефектом гормону, по крайней мере в інтестинальних клітинах, є індукція синтезу спеціального Са-зв`язуючого білка, що бере участь у внутрішньоклітинному транспорті іонів (Вассерман та ін., 1968, 1972). Індукуюча вплив l, 25 (OH) 2D3 на синтез білка здійснюється, найімовірніше, на
рівні транскрипції. Слідом за введенням гормону в ядрі клітин закономірно збільшується активність РНК-полімерази У, яка бере участь в синтезі різних мРНК, а в полісомах виявляється транслюється специфічна мРНК (Тсаі і ін., 1973).

Не виключено, що і в клітинах кістки 1,25 (OH) 2D3 стимулює біосинтез аналогічного білка. Можливо, за допомогою посилення синтезу Са-зв`язуючого білка (або білків) гормональна форма вітаміну D3 головним чином стимулює акумуляцію Са клітинами слизової тонкого кишечника і клітинами кісткової тканини. У інтестинальних клітинах і остеокластів він як би готує ситуацію для реалізації дії паратгормону, який стимулює вихід
акумульованого Са2 + з клітин в кров.

Синтетичний вітамін D2 (ергокальциферол), перетворюючись в організмі в активовану форму, надає ті ж ефекти, що і 1,25 (OH) 2D3.

Кальцнтонін по більшості своїх фізіологічних ефектів - антагоніст паратгормона і частково l, 25 (OH) 2D3. Цей гормон є гипокальциемическим чинником, що викликає гальмування резорбції кісток і посилення відкладення в них мінералізованою Са- гальмування всмоктування Са і фосфатів з кишечника- посилення екскреції Са нирками (Копп і ін., 1961, 1962- Макінтайр, і ін., 1967). Ефекти гормону на кальцієвий обмін обумовлені гальмуванням проникності мембран до Са2 +. Кальцнтонін підсилює екскрецію фосфатів, іонів Na + і К +. Відносно рівня фосфатів у крові кальцнтонін і паратгормон є синергистами: обидва гормону викликають гіпофосфатемію.

Реалізація ефектів кальцитоніну на клітини обумовлена цАМФ. Однак якщо паратгормон активує прямо в кістки тільки остеобласти за допомогою цАМФ, а остеокласти побічно, то кальцитонін переважно і прямо гальмує діяльність остеокластів за допомогою того ж цАМФ, а стимулює остеобласти за посередництвом паракрінних факторів, секретується остеокластами (Аурбах і ін., 1985). Процеси стимуляції відкладення нерозчинних солей Са в остеоцитах, що викликаються кальцитонином, тісно пов`язані з дією 1,25 (OH) 2D3. Цей гормон сприяє накопиченню іонів Са в клітинах, а кальцитонін забезпечує їх утримання і перехід Са в неіонізовану форму.

Відхилення в концентрації Са2 + в крові, що перевищують 3-5%, призводять до специфічного зміни інтенсивності функціонування залоз, які секретують паратгормон, кальцитонін і 1,25 (ОН) 2О3. Підвищення рівня іонів Са2 + в крові стимулює за механізмом негативного зворотного зв`язку секрецію кальцитоніну і гальмує секрецію паратгормону і 1,25 (OH) 2D3. І, навпаки, зниження рівня іонів Са2 + в крові стимулює секрецію паратгормону і гормональної форми вітаміну D3 і гальмує секрецію кальцитоніну.

Зміни в секреції кальцитоніну відбуваються швидше і більш короткочасні, ніж зміни секреції паратгормона. Кальцитонін, мабуть, гальмує активацію вітаміну D3.

Рівень 1,25 (ОН) 2О3 в організмі залежить не тільки від плазмової концентрації Са2 +, паратгормону і кальцитоніну, а й від надходження вітаміну D3 з їжею і синтез його в організмі, а також активації вітаміну. Разом з тим продукція паратгормону і кальцитоніну визначається в основному прямим впливом іонів Са2 + на відповідні залози з тією лише відмінністю, що стимуляція продукції паратгормона викликається недостатністю іонів, стимуляція ж продукції кальцитоніну - їх надлишком.

Іони Mg роблять протилежні ефекти (Альтнер, Зейферт, 1972). Забезпечення ж кальцієвого гомеостазу обумовлюється збалансованим дією всіх трьох гормонів на органи-мішені - кістки, нирки, тонкий кишечник. При порушенні освіти одного з гормонів може виникнути дисбаланс в кальциевом обміні.

У людини до первинної гормонзавісімих патології обміну Са відноситься ряд важких захворювань. В їх число входять: паратіреопрівная тетания - наслідок гипопаратиреоза, хвороба Реклингхаузена - результат гіперпаратиреозу, гіповітаміноз D3, що приводить в дитячому віці до рахіту, а в дорослому стані до окремих проявів тетанії.

На закінчення слід зазначити, що у риб в обміні кальцію беруть участь особливі залози, спаяні з ниркою, - тільця Станниуса. Ці залози продукують гормон гіпокальцін, що знижує концентрацію Са2 + в крові (Бентлі, 1976).

В.Б. Розен