Імунологія пухлин

Процес має на увазі розпізнавання пухлинних антигенів ефекторними клітинами і ініціацію імунної відповіді. Розвиток пухлин, незважаючи на наявність антигенів, значимість імунної реакції в патогенезі пухлин і можливість застосування препаратів, що стимулюють імунну відповідь, залишається предметом інтенсивного вивчення.

пухлинні антигени

Багато пухлинні клітини синтезують антигени, які можуть вивільнятися в системний кровотік або експонуватися на поверхні клітини. Були ідентифіковані антигени для більшості онкологічних захворювань людини, в т.ч. для лімфоми Беркітта, нейробластоми, злоякісної меланоми, остеосаркоми, раку нирки, і т. д. Ключова роль імунної системи полягає у виявленні цих антигенів і подальшої таргетной ерадикації.

TSA і ТАА зазвичай представляють собою фрагменти внутрішньоклітинних молекул, експресуються на поверхні клітини.

До можливих механізмів формування пухлинних антигенів відносять:

• впровадження нової генетичної інформації з вірусними частками;
• зміна онкогенеза або діяльності пухлинних супресорів під дією канцерогенів, в результаті чого з`являються нові амінокислотні послідовності або накопичуються білки, які в нормі не експресуються або експресуються в дуже невеликих кількостях;
• аномально високий рівень протеїнів;
• експонування антигенів, в нормі прихованих в клітинній мембрані, в зв`язку з порушенням гомеостазу мембрани в пухлинних клітинах;

Відповідь організму на розвиток пухлини

клітинний імунітет

Т-клітинну відповідь на формування пухлини регулюється іншими клітинами імунної системи-деяким клітинам необхідна присутність гуморальних антитіл проти пухлинних клітин (антітелзавісімая клітинна цитотоксичність) для ініціації взаємодій, що призводять до загибелі пухлинних клітин.

Відео: Імунологія та імунотерапія пухлин: підходи до стимуляції протипухлинного імунітету

Природні кілери (NK) - це ще одна популяція ефекторних клітин, що володіють активністю проти пухлинних клітин. Механізм, за яким NK-клітини розрізняють нормальні і ненормальні клітини, в даний час досліджується. Знижений рівень експресії молекул класу I, характерний для багатьох пухлинних клітин, може сприяти активації NK-клітин і подальшого лізису пухлинних клітин.

Макрофаги в активованому стані можуть знищувати пухлинні клітини в комбінації з низкою факторів, включаючи лімфокіни (розчинні фактори, що синтезуються Т-лімфоцитами), і інтерфероном.

Дендритні клітини - це спеціальні антигенпрезентуючими клітини, присутні в бар`єрних тканинах. Вони грають головну роль в ініціації опухольспеціфічного імунної відповіді. Ці клітини поглинають опухольассоціірованние білки, переробляють їх і презентують ТАА Т-клітинам для стимуляції відповіді ЦТЛ проти пухлинних клітин.

Регуляторні Т-клітини в нормі присутні в організмі і перешкоджають розвитку аутоімунних реакцій. Вони утворюються в активну фазу імунної відповіді на патогени і обмежують потужну імунну відповідь, який міг би зашкодити здоровим клітинам організму.

Відео: Недоспасов С.А. Молекулярна імунологія та біотехнології майбутнього

Міелоідзавісімие супресорні клітини є незрілі мієлоїдний клітини і їх попередники. Ці клітини у великій кількості накопичуються в пухлині і потужно пригнічують імунну відповідь.

гуморальний імунітет

На відміну від Т-клітинного цитотоксичної імунної відповіді гуморальні антитіла не забезпечують істотної захисту проти пухлинного росту

Ці антитіла можуть проявляти протипухлинні ефекти за допомогою комплементарного зв`язування або діючи як мітка для Т-клітин, які руйнують пухлинні клітини.

Неспроможність захисних сил організму

Хоча багато пухлинні клітини елімінуються імунною системою з організму (і тому ніколи не виявляються), інші продовжують рости, незважаючи на наявність ТАА.

Запропоновано декілька механізмів, що пояснюють недостатній відповідь організму на ТАА, в т.ч .:

• специфічна імунологічна толерантність до ТАА в процесі взаємодії антигенпрезентирующих клітин і супресорних Т-лімфоцитів, можливо вторинна по відношенню до пренатальної експозиції антигеном;
• придушення імунної системи хімічними, фізичними або вірусними агентами (руйнування Т-хелперів під дією ВІЛ);
• придушення імунної системи цитотоксическими лікарськими препаратами або під дією радіації;
• придушення імунної системи самою пухлиною за допомогою різних складних і в більшості своїй неохарактерізованних механізмів, які тягнуть за собою різні порушення, в т.ч. ослаблення функції Т-клітин, В-клітин і антигенпрезентирующих клітин, зниження продукції IL-2 і збільшення кількості циркулюючих розчинних рецепторів IL-2 (які пов`язують і таким чином інактивують IL-2).

Іммунодіагностіка пухлин

Опухольассоціірованние антигени (ТАА) можуть допомогти діагностувати різні пухлини і іноді визначити відповідь на терапію або рецидив. Ідеальний пухлинний маркер можна виділити тільки з пухлинної тканини, він буде специфічний тільки для цього типу пухлини, її можна визначити при невеликій загальній пухлинної маси, він буде мати безпосередній взаємозв`язок з пухлинної масою і буде виявлятися у всіх пацієнтів з даною пухлиною. Однак, хоча більшість пухлин виділяє в системний кровотік макромолекули антигенів, які можна виявити, жоден з пухлинних маркерів не володіє всіма необхідними характеристиками, які дозволили б проводити специфічні або чутливі тести при ранній діагностиці або масових програмах скринінгу на предмет онкологічної захворюваності.

Раковий ембріональний антиген (РЕА) являє собою белковополісахарідних комплекс. Зміст в крові підвищений у хворих на рак товстої кишки, однак специфічність відносно низька, оскільки позитивний результат також отримують у завзятих курців і у пацієнтів з цирозом, виразковим колітом і іншими формами раку. Моніторинг рівня РЕА може бути корисний при оцінці ступеня рецидиву після висічення пухлини, якщо спочатку у пацієнта рівень РЕА був підвищений, а також для уточнення прогнозу в залежності від стадії.

-фетопротеїн в нормі утворюється в гепатоцитах плода, також присутній в сироватці пацієнтів з первинною гепатомой, несеміномнимі герміногеннимі пухлинами і, найчастіше, ембріональними карциномами яєчників або сім`яників. Визначення рівня часто корисно для оцінки прогнозу і, рідше, для діагностики.

Субодиниця хоріонічного гонадотропіну людини (Р-ХГЧ), що визначається за допомогою імунологічного аналізу, являє собою основний клінічний маркер у жінок з гестаційною трофобластичний пухлинами (ГТО) - поруч захворювань. Вимірюється субодиниця Р, оскільки вона є специфічною для ХГЧ. Цей маркер присутній в невеликих кількостях у здорових людей. Його рівень підвищується в період вагітності.

Простатспеціфіческій антиген (ПСА), глікопротеїн, виявляється в проникних епітеліальних клітинах передміхурової залози, визначається в низьких концентраціях в сироватці здорових чоловіків. Із застосуванням адекватного верхньої межі норми аналіз з використанням моноклональних антитіл виявляє підвищений рівень ПСА в сироватці приблизно у 90% пацієнтів з поширеним раком передміхурової залози навіть за відсутності визначається метастатической хвороби. Цей аналіз більш чутливий, ніж аналіз з простатичної кислої фосфатазою. Однак, оскільки рівень ПСА підвищується і при інших станах, він менш специфічний.

СА 19-9 спочатку був розроблений для виявлення раку товстої кишки, але виявився більш чутливий для визначення раку підшлункової залози.

Хромогранин А використовується як маркер карциноида та інших нейроендокринних пухлин. Чутливість і специфічність для нейроендокринних пухлин може перевищувати 75%, і діагностична точність вище для дифузних, ніж для локалізованих пухлин. Рівень цих маркерів може підвищуватися при інших видах раку.

Тіроглобуліна утворюється в щитовидній залозі, його рівень може підвищуватися при різних порушеннях її функції. В основному використовується після тиреоїдектомії для виявлення рецидиву раку щитовидної залози і для моніторингу відповіді на терапію метастатичного раку щитовидної залози.

імунотерапія раку

Ряд імунологічних методів впливу, як пасивних, так і активних, може бути використаний для боротьби з пухлинними клітинами.

Відео: Андерс Бредберг "Останні досягнення в імунології раку"

Активна специфічна імунотерапія

Індукція клітинної імунної відповіді (з залученням цитотоксичних Т-клітин) в організмі пацієнта, у якого відсутня ефективна відповідь, зазвичай передбачає посилення презентації пухлинних антигенів на поверхні ефекторних клітин. Клітинний імунітет може розвинутися на специфічні, добре відомі антигени. Для стимуляції імунної відповіді організму можна використовувати кілька методік- вони можуть включати введення пептидів, ДНК або пухлинних клітин (з організму пацієнта або іншого пацієнта). Пептиди і ДНК часто вводять за допомогою антигенпрезентирующих клітин. Ці дендритні клітини також можна генетично модифікувати для секреції додаткових агентів, що стимулюють імунну відповідь.

Відео: Імунологія при ЕКЗ заплідненні, введення

Вакцини на основі пептидів містять пептиди з певних ТАА. Згодом визначається все більше і більше ТАА як мішеней Т-клітин у пацієнтів з раком, препарати ТАА тестують в клінічних дослідженнях. Останні дані вказують на те, що відповідь на терапію найбільш потужний в разі, якщо ТАА презентируются дендритними клітинами. Ці клітини отримують з організму пацієнта, завантажують їх необхідним ТАА, а потім вводять в організм пацієнта внутрікожно- вони стимулюють ендогенні Т-клітини і ініціюють їх відповідь на ТАА. Пептиди також можна доставити при одночасному введенні з імуногенним ад`ювантом.

ДНК-вакцини містять рекомбінантний ДНК, яка кодує специфічний (певний) антиген. ДНК інкорпорують в вірусні частинки і вводять безпосередньо в організм пацієнта або, що більш часто, вводять в дендритні клітини, отримані з організму пацієнта, які потім вводять пацієнтові. ДНК експрессірует необхідний антиген-мішень, який запускає або підсилює імунну відповідь у пацієнта.