Фармакологія порівняльна ефективність монотерапії меропенемом і комбінації цефтазидиму з амікацином в режимі емпіричної терапії при трансплантації кісткового мозку

Г.А. Клясова, В.Г. Савченко, Л.С. Любимова, Л.П. Менделєєва, Е.Н. Паровічнікова, Т.В. Толкачова, Н.А. Петрова, Б.В. Зінгерман, Ю.Ю. Гуділіна

Гематологічний науковий центр, Москва

Сучасна високодознаяхіміотерапія пов`язана з високим ризиком развітіяінфекціонних ускладнень, протягом яких може битьфатальним, якщо емпірична антибактеріальна терапія впериод критичної нейтропенії не розпочато вчасно, пріпервих же ознаках інфекції. У цих випадках назначаютантібіотікі широкого спектру дії і найбільш частоіспользуемих комбінацією є сочетаніецефалоспорінов III покоління з аміноглікозидами. Такаякомбінація антибіотиків характеризується сінергіднимдействіем щодо грамнегативних мікробів іменьшей ймовірністю появи резистентності. Однакопрімененіе аміноглікозид - містять режим нелішенонедостатков. Негативною стороною іспользованіякомбінаціі аміноглікозидів з бета-лактамами являетсябольшая частота розвитку токсичних ефектів (гіпокаліємія, ураження нирок, печінки), необходімостьпроведенія моніторингу концентрацій аміноглікозидів вкрові, і, що вкрай важливо, є високий ріскразвітія поєднаної токсичності, особливо прііспользованіі коштів з аналогічним побічною дією, наприклад, амфотерицину В, циклоспорину А, ацикловіру, ванкоміцину, призначення яких не є рідкістю, особливо при трансплантації кісткового мозку. Вероятностьразвітія токсичних ускладнень і нежелательнихвзаімодействій між використовуваними препаратами можетбить знижена при лікуванні інфекцій одним антибіотиком, що володіє більшою активністю в отношенііграмотріцательних бактерій, в тому числі сінегнойнойпалочкі, а також і щодо грамположітельнихбактерій. В етіологічній структурі інфекціоннихосложненій нейтропенії на частку грамположітельнихбактерій в даний час припадає 60-70%. Етімтребованіям відповідають карбапенеми - іміпенем / циластатин імеропенем - антибіотики з найбільш широким спектромантібактеріальной активності [1, 2]. При призначенні етіхпрепаратов зменшується необхідність в дополнітельномпрісоедіненіі інших антибактеріальних засобів.
Таблиця 1.Характеристика хворих, включених вісследованіе

характеристика

меропенем

Цефтазидим + Амікацин

число хворих

22

20

число випадків

23

20

Вік, медіана (діапазон)

31 (16-43)

36 (15-50)

Пол: чоловіки

9

13

жінки

13

7

Нозологічна формазаболеванія:
хроніческійміелолейкоз

13

12

лімфогранулематоз

5

2

гострий міелоіднийлейкоз

3

3

гострий лімфоіднийлейкоз

;

1

лимфосаркома

1

1

рак молочної залози

;

1

Аутологічнаятрансплантація
кісткового мозку / стволовихклеток крові

11 (2/9)

11 (4/7)

Алогенна трансплантаціякостного мозку

12

9

Нейтропенія (лейкоцітовlt; 1. 109 / л)

22/23

20/20

Тривалість нейтропенії вцілому, медіана (діапазон)

13 (6-108)

15,5 (7-41)

Тривалість нейтропенііпрі лікуванні антибіотиками, медіана (діапазон)

8 (5-13)

11,5 (3-26)

Число лейкоцитів пріназначеніі антибіотиків

0,2 (0,1-1,1)

0,3 (0,1-3,5)

Число лейкоцитів пріокончаніі лікування антибіотиками

1,3 (0,7-6,3)

1,3 (0,8-2,6)

Селективна деконтамінаціякішечніка:

21/23

20/20

ципрофлоксацин

19/21

17/20

Триметоприм / сульфаметоксазол

1/21

2/20

поліміксин В

1/21

;

офлоксацин

;

1/20

Протівогрібковаяпрофілактіка:

23/23

19/20

флуконазол

23

20

амфотерицин В

;

1

Протівовіруснаяпрофілактіка:

3/23

2/20

ацикловір

3

2

центральний венознийкатетер

23

20

Таблиця 2.Основанія для призначення антибіотиків

показникмеропенемЦефтазидим + Амікацин
лихоманка неясногогенеза

19 (83%)

14 (70%)

стоматит

14 (61%)

11 (55%)

Стоматит + некротіческаяентеропатія

2 (9%)

2 (10%)

Мікробіологіческідоказанная інфекція

1 (4%)

2 (10%)

Інфільтрат в областіпромежності

;

1

інфекція мочевиводящіхпутей

;

1

бактериемия

1

;

Клінічно доказаннаяінфекція (пневмонія)

3 (13%)

4 (20%)

Таблиця 3.Результати лікування

показник

меропенем

Цефтазидим + Амікацин

Лікування (антибіотики Iетапа)

15/23 (65%)

10/20 (50%)

Нормалізація температуричерез 72 год

10/23 (43,5%)

4/20 (20%)

Модифікація лікування напротязі перших 72 год

2/23 (9%)

5/20 (25%)

лікування смодіфікаціямі

8/23 (35%)

10/20 (50%)

+ ванкоміцин

5/23 (22%)

4/20 (20%)

+ампіцилін / сульбактам

;

3/20 (15%)

з них сеффектом

2/5 *

1/7 *

+амфотерицин В

6/23 (26%)

9/20 (45%)

повторне назначеніеантібіотіков

2/23 (9%)

4/20 (20%)

дні **

24,35

8, 15, 21,32

* В інших случаяхпотребовалось приєднання амфотерицина В.
** З моментаокончанія лікування.

Таблиця 4.Результати лікування в залежності від виду трансплантаціікостного мозку

показник

меропенем

Цефтазидим + Амікацин

аутологічної

n = 11

n = 11

Лікування (антибіотики Iетапа)

6/11 (55%)

5/11 (45%)

Нормалізація температуричерез 72 год

2/11 (18%)

1/11 (9%)

лікування смодіфікаціямі

5/11 (45%)

6/11 (55%)

+ ванкоміцин

3/11 (27%)

4/11 (36%)

з них сеффектом

1/3

1/4

+амфотерицин В

4/11 (36%)

5/11 (45%)

повторне назначеніеантібіотіков

1/11 (9%)

1/11 (9%)

алогенна

n = 12

n = 9

Лікування (антибіотики Iетапа)

9/12 (75%)

5/9 (56%)

Нормалізація температуричерез 72 год

8/12 (67%)

3/9 (33%)

лікування смодіфікаціямі

3/12 (25%)

4/9 (44%)

+ ванкоміцин

2/12 (25%)

3/9 (33%)

з них сеффектом

1/2

0/3

+амфотеріцінВ

2/12 (17%)

4/9 (44%)

повторне назначеніеантібіотіков

1/12 (8%)

3/9 (33%)

Еффектівностьмеропенема в режимі монотерапії, вивчена в большомчісле контрольованих досліджень, становить 48-56% [2-5]. Однак ці дослідження практично не охвативаліілі включали обмежене (до 15%) число хворих послетрансплантаціі кісткового мозку [5]. Мета настоящегорандомізірованного дослідження - оцінити еффектівностьпрімененія меропенему в порівнянні з комбінаціейцефтазідіма і амікацину у найбільш важкої группипаціентов - після трансплантації алогенного іаутологічного костногомозга.

Матеріали іметоди Вісследованіе включені пацієнти, яким була проведенатрансплантація аллогенного або аутологичного костногомозга (або стовбурових клітин крові).
Всім хворим проводили селектівнуюдеконтамінацію кишечника, в основному ципрофлоксацином, по 250 мг 2 рази на день, перорально, з першого днярежіма кондиціонування (високодозової хіміотерапііперед трансплантацією кісткового мозку) і до моментавосстановленія рівня лейкоцитів в крові (скасування прілейкоцітах більше 1,0 ·- 109/ Л). Для профілактики микотической інфекціііспользовалі флуконазол в дозі 200 мг на добу, одноразово, перорально або внутрішньовенно, при назначенііантібіотіков дозу збільшували до 400 мг. Флуконазолназначалі також з першого дня кондиціонування, виключали при відновленні рівня лейкоцитів в крові (gt; 1,0 ·-109/ Л), скасування всіх антибактеріальних препаратів.
Показаннями кназначенію антибіотиків (меропенему або цефтазидиму самікаціном) були: температура вище 38 ° С і налічіенейтропеніі - кількість лейкоцитів менше 1,0·-109 або висока ймовірність зниження їх протягом 48г з моменту призначення антибіотиків. При рандомізаціібольние включалися або в групу монотерапії - препаратмеропенем (Мерон) в дозі 2 г кожні 8 годин внутрішньовенно, або в групу комбінованої терапії - цефтазидим (фортум) по 2 г кожні 8 год і амікацин по 500 мг через 8год внутрішньовенно.
Рис.1. Загальна тривалість лікування інфекційних осложненійпрі трансплантації кісткового мозку.

Мал. 2. Тривалість леченіяінфекціонних ускладнень при трансплантації аллогенногокостного мозку.

Мал. 3. Загальна тривалість леченіяінфекціонних ускладнень при трансплантації аутологічногокостного мозку.

Мал. 4. День нормалізаціітемператури при лікуванні інфекційних ускладнень послетрансплантаціі кісткового мозку.

Критеріями прекращеніятерапіі вважали: нормальну температуру протягом 5дней- відсутність вогнища інфекції-підвищення чіслалейкоцітов більше 0,8 ·- 109/ Л, підтверджене двома аналізами крові.Мінімальная тривалість лікування становила не менше 6дней.
Всім больнимперед включенням в протокол дослідження, в ходевиполненія його (через день) і після закінчення ісследоваліобщій і біохімічний аналізи крові-2 рази в тиждень-загальний аналіз сечі. Бактеріологічні дослідження биліследующімі: в день призначення антибіотиків - посів кровііз вени і з центрального венозного катетера вкількості 10 мл, посів сечі, посів зі слизової порожнинирота. Мікробіологічні дослідження повторювали при збереженні, рецидив лихоманки або виявленіімікроорганізмов в посівах. За 3-7 днів до високодознойхіміотерапіі, перед трансплантацією, а далі в теченіевсего часу перебування хворого в стаціонарі (послетрансплантаціі) проводили в динаміці контрольні посевисо слизової порожнини рота 1 раз в тиждень і калу надісбактеріоз 1 раз в 10-14 днів. Дослідження надісбактеріоз повторювали при виникненні діареї.
Інфекційний процессклассіфіціровалі як: 1) мікробіологічно доказаннаяінфекція (виявлення мікроорганізмів з вогнища інфекцііілі крові) - 2) клінічно доведена інфекція (налічіеочага інфекції, але мікроорганізми при цьому необнаружено) - 3) лихоманка неясного генезу (налічіетолько підвищеної температури без вогнища інфекції).
Аналіз клініческойеффектівності антибіотиків проводили через 72 год посленачала і після закінчення лікування, бактеріологічної - вкінці лікування. Проведене лікування розцінювали як: 1) лікування без модифікацій - регресія інфекції прііспользованіі антибіотиків тільки I етапу-2) ізлеченіес модифікаціями - регресія інфекції при прісоедіненіііних препаратів до антибіотиків I етапу (антибіотики Iетапа при цьому не скасовувалися) із зазначенням препаратів, доданих до лікування і часу (дні) їх приєднання-3) загальна ефективність - включала лікування безмодіфікацій і лікування з модіфікаціямі- 4) отсутствіееффекта - смерть хворого внаслідок інфекціонногоосложненія- стійке збереження лихоманки або погіршення, що привело до призначення інших антібактеріальнихпрепаратов (антибіотики I етапу скасовувалися). Проводілсяаналіз ранньої летальності - це випадки смерті в теченіе72 ч з моменту призначення антибіотиків.
Статистичну обробку даннихпроводілі у всіх пацієнтів, включених в ісследованіе.Для аналізу статистичної достовірності іспользоваліматематіческіе методи (t-test). Аналіз еффектівностііспользованія антибіотиків в часовому проміжку (time-to-event) оцінювали непараметрическим методом, описаним Kaplan-Мeier і порівняння проводили при помощітестов logrank, Mantel-Haenszel іWilcoxon-Gehan.

Результатиі обговорення Характеристика хворих. За період соктября 1997 по травень 2000 р проведено аналізеффектівності застосування досліджуваних антібактеріальнихпрепаратов у хворих, які перебували на лікуванні у відділеннях гемобластозов і трансплантації кісткового мозгаГематологіческого наукового центру. Лікування меропенемомпроводілі в 23 випадках у 22 хворих, терапія комбінаціейцефтазідіма замікацином - у 20 пацієнтів. Аналізеффектівності і токсичності антибактеріальних препаратовпроведен у всіх випадках. Характеристика хворих, включених в дослідження, представлена в табл. 1. В цілому групи були ідентичні по включеним прізнакам.Імелісь лише відмінності пацієнтів в розподілі по підлозі: в групі хворих, які отримували меропенем, преобладаліженщіни (13 жінок, 9 чоловіків), а при леченііцефтазідімом замікацином - чоловіки (13 чоловіків, 7женщін). Крім одного випадку (повторне прімененіемеропенема), лікування антибіотиками проводилося в періодкрітіческой нейтропенії. Так, медіана числа лейкоцітовпрі призначення меропенему склала 0,2 ·- 109, цефтазидима замікацином - 0,3·- 109/ Л. Хоча групи були ідентичні по включеннимпрізнакам, відзначено, що медіана длітельностікрітіческой нейтропенії була більше при леченііцефтазідімом замікацином і це було зафіксовано як впериод лікування антибіотиками (11,5 днів проти 8), так іпри аналізі загальної тривалості нейтропенії (15,5 днейпротів 13 відповідно) . Можливо, нейтропенія билаіндуцірована застосуванням цефтазидима, оскільки даннийсімптом віднесений до побічних ефектів, які можутьвиникати при терапії цефалоспоринами.
Показанням до призначення антібіотіковчаще всього була лихоманка неясного генезу: у 70% больнихпрі лікуванні цефтазидимом замікацином, у 83% - прітерапіі меропенемом (табл. 2). Однак у большінствабольних (у 93% при терапії цефтазидимом замікацином і У84% - при лікуванні меропенемом) лихоманка поєднувалася стяжелим мукозиту, і в деяких дослідженнях данниепроявленія відносять до клінічно доведеною інфекції [2] .При мукозиту в переважній більшості випадків з порожнини ртависевался зеленящий стрептокок . Найімовірніше, іменноповрежденная слизова порожнини рота була входниміворотамі для інфекції, можливо, стрептококової. Темболее що хворі входили в групу ризику по развітіюстрептококковой інфекції: мали важкий мукозит, отримували фторхінолони для профілактики.
Той факт, що поврежденнаяслізістая порожнини рота може бути вхідними воротаміінфекціі, підтверджують дослідження по молекулярномутіпірованію бактерій. ДНК типування штамів зеленящегострептококка, виділених з крові хворих, а раніше уетіх же хворих зі слизової рота, показує іхідентічность [6].
Частота мікробіологічно підтвердженої інфекціісоставіла 10% в групі хворих, які отримували цефтазидим самікаціном, і 4% - меропенем. При мікробіологіческомісследованіі вмісту інфільтрату в областіпромежності виявлено Enterococcus spp, посівах сечі - S.epidermidis, крові -дрожжевие гриби роду кандида в поєднанні з S.epidermidis (Клініческісопровождалось температурою до 400З з ознобами). Клініческідоказанная інфекція була представлена пневмоніямі- в 1случае, в групі хворих, які отримували цефтазидим самікаціном, одночасно в посівах крові виявлено ікандідемія з першого дня лихоманки.
Клінічна ефективність.Лікування при використанні тільки антибіотиків I етапу-меропенему або цефтазидиму з амікацином - склало 65і 50% відповідно (табл. 3). Ніхто з хворих не умерв протягом перших 72 годин застосування препаратов.Нормалізація температури протягом перших 72 чантібактеріальной терапії частіше спостерігалася при леченіімеропенемом, ніж при використанні комбінацііантібіотіков, і склала 43,5 і 20% соответственно.Более того, необхідність в додатковому прісоедіненіікак антибактеріальних, так і протигрибкових препаратовв протягом перших 72 годин лікування за протоколом чащевознікала в групі хворих, які отримували цефтазидим самікаціном і зафіксована у 5 (25%) з 20 хворих, в тойчас як при лікуванні меропенемом в 2 (9%) з 23случаев. Надалі також до комбінації цефтазидиму самікаціном частіше приєднували антибіотики з большейактівностью відносно грампозитивних бактерій (ванкоміцин, ампіцилін / сульбактам) і протівогрібковийпрепарат амфотерицин В.
Причиною для прісоедіненіяванкоміціна, ампіциліну / сульбактаму або амфотерицину Вбилі наполеглива лихоманка - в 2 випадках при леченіімеропенемом, в 7 - цефтазидимом замікацином-підвищення температури на тлі антибактеріальної терапії-в 2 випадках при терапії меропенемом (в 1 -грамположітельная інфекція, в 1 - герпесвіруснаяінфекція) - рецидив лихоманки - в 4 випадках в группебольних, які отримували меропенем, в 3 - цефтазидим самікаціном. Ванкоміцин був доданий до меропенему в 5случаях, однак нормалізації температури вдалося достічьлішь у 2 хворих, іншим потрібно дополнітельноеназначеніе амфотерицина В. В групі пацієнтів, які отримували цефтазидим замікацином, ефект отпрісоедіненія ампіциліну / сульбактаму або ванкоміцінабил відзначений лише у 1 з 7 хворих.
Вірусні інфекції (герпетичні) зафіксовані по одному випадку в кожній групі.
Медіанадополнітельного приєднання антибіотиків іамфотеріціна В була кілька відстроченої в группебольних, які отримували меропенем, і склала 5 днів (діапазон від 2 до 12 днів), в той час як при леченііцефтазідімом - 4 дня (діапазон від 2 до 13).
Частота добавленіяамфотеріціна В склала 26% і 45% пріпрімененіі меропенему і цефтазидим + амікацин.
Проаналізірованаеффектівность в залежності від характеру інфекціонногопроцесса. При лихоманці неясного генезу лікування толькомеропенемом було ефективним в 52% випадків (12 з 23), приєднання ванкомицина в цій групі - в 4,5% (1 із23), амфотерицину В - в 26% (6 з 23), в группесравненія - ефект від терапії цефтазидимом з амікаціномзарегістрірован в 40% (у 8 з 20 хворих), прісоедіненіеамфотеріціна в було ефективним в 30% (6 з 20). Прімікробіологіческі доведеною інфекції лікування було досягнуто при додаванні ванкоміцину до меропенему- вгруппе хворих, які отримували цефтазидим замікацином, пріпрісоедіненіі в одному випадку ванкомицина (ентерококковаяінфекція), в іншому - амфотерицину В. Пріпневмоніі (клінічно доведеною інфекції) непотребовалось приєднання інших антибіотиків кмеропенему, в той час як при терапії цефтазидимом самікаціном лікування цими препаратами досягнуто у 2больних, а 2 пацієнтам був доданий амфотерицин В.
Результати леченіямеропенемом і цефтазидимом замікацином в залежності отвіда трансплантації представлені в табл. 4. Наіболеевираженние відмінності виявлені при аллогеннойтрансплантаціі кісткового мозку. Серед цих паціентовчастота лікування при використанні тільки антибіотиків I етапу билавише при терапії меропенемом і склала 75%, в той часяк комбінація цефтазидиму з амікацином була успішною у56% хворих. Нормалізація температури протягом первих72 ч застосування меропенему зафіксована у 67% хворих, в групі порівняння (цефтазидим + амікацин) У33% пацієнтів (p = 0,14). Необхідність прісоедіненіяамфотеріціна У виникала більш ніж в 2 рази частіше при лікуванні цефтазидимом замікацином, ніж меропенемом, ісоставіла 33% і 17% відповідно.
Отримано достовірні отлічіяпо тривалості лікування меропенемом в порівнянні скомбінаціей цефтазидима замікацином (рис. 1). Медіанаобщей тривалості лікування склала 10 днів (діапазонот 7 до 13 днів) при терапії меропенемом, 14 днів (діапазон від 6 до 26 днів) - цефтазидимом самікаціном- при алогенних трансплантацій кісткового мозку-9,5 днів (діапазон від 7 до 13 днів) і 15,5 днів (діапазон від 10 до 20 днів) відповідно для кожної ізгрупп, відмінності достовірні (p lt; 0,005- рис. 2) - пріаутологічной трансплантації кісткового мозку - 8 днів (діапазон від 8 до 12 днів) і 11 днів (діапазон від 6 до26 днів), відмінності достовірні за однією ознакою (p lt; 0,02 рис. 3).
День нормалізації температури реєстрували раніше при лікуванні меропенемом, медіана склала 3 дні (діапазонот 2 до 6 днів), при терапії цефтазидимом замікацином -5 днів з діапазоном від 2 до 13 днів (рис. 4).
Лікування (общаяеффектівность) як при використанні тільки антібіотіковI етапу, так і з модифікаціями було зафіксірованово всіх випадках як в групі хворих, получавшіхмеропенем, так і цефтазидим замікацином.
У всіх случаяхмікробіологіческі доведеною інфекції достігнутаерадікація мікроорганізмів.
Повторне застосування антібіотіковпотребовалось у 2 хворих, які отримували леченіемеропенемом. В 1 випадку був рецидив лихоманки неясногогенеза поза періодом нейтропенії, що виник на 24-й день після закінчення лікування антибіотиками. Повторноеназначеніе меропенему призвело до лікування, длітельностьлеченія при цьому склала 8 днів. Удруге хворого рецидив лихоманки виник на 35-й день після закінчення лікування меропенемом і був обусловленразвітіем стоматиту на тлі тривалої (протягом 108дней) нейтропенії. Призначення метронідазолу в сочетанііс ампіциліном / сульбактамом було ефективним.
У групі хворих, які отримували цефтазидим замікацином, повторне повишеніетемператури зафіксовано у 4 хворих: в 2 випадках -інфекція сечовивідних шляхів (на 8 і 21-й дні послеотмени антибіотиків), в 2 - пневмонія. Одна больнаяпогібла.
Токсичність. У групі хворих, получавшіхмеропенем токсичні прояви відзначені у 4 (17%) із23 хворих: діарея (1 випадок), підвищення білірубіну (2), підвищення креатиніну при терапії амфотерицином В (1) .Повишеніе рівня білірубіну було незначним, в одномслучае з 9 до 28 мкмоль / л, в іншому - з 24 до 41мкмоль / л, нетривалим, в подальшому отмеченосамостоятельное зниження.
При терапії цефтазидимом з амікаціномчастота токсичних ефектів була значно вище, вбольшей частини демонстрована як поєднана токсичність, ісоставіла 60% (у 12 з 20 хворих). Прояви биліследующіе: підвищення рівня креатиніну - у 3 хворих, підвищення рівня трансаміназ - у 4, гіпокаліємія - у 4, діарея - у 2 (в 1 випадку виявлено токсин Cl. difficile), Блювота - у 1.При діареї призначали перорально ванкоміцін- повишеніеуровня креатиніну, гіпокаліємія були пов`язані з введеніемамотеріціна В (поєднана токсичність) - в цих случаяхдозу амфотерицину В зменшували або подовжували промежуткімежду введеннями. В одному випадку, при стійкому повишенііуровня креатиніну, був скасований амикацин, у всіхінших випадках зміни антибактеріального леченіяне потрібно.
Летальність. В ході проведення леченіяантібіотікамі через 1 міс після окончаніяантібактеріальной терапії - ніхто з хворих не помер.
Через 38 днів ічерез 60 днів після закінчення лікування антібіотікаміумерло 2 хворих в групі, які отримували цефтазидим самікаціном- через 45 днів - 1 хворий у группепаціентов, які отримували меропенем. В одному випадку прічінасмерті - пневмонія, найімовірніше вірусної етіологііна тлі неконтрольованої хвороби "трансплантатпротів господаря"- В іншому - шлунково-кішечноекровотеченіе також через неконтрольовану хвороби"трансплантат проти господаря", В третьому -пневмонія на тлі неконтрольованої хвороби"трансплантат проти господаря".
Таким чином, в проведенномісследованіі монотерапія меропенемом у найбільш тяжелойгруппи хворих - реципієнтів кісткового мозку в періодкрітіческой нейтропенії була ефективною, сопоставімойпо результатами лікування з комбінацією двумяантібіотікамі - цефтазидимом замікацином і склала 65і 50% відповідно. Тривалість лікування меропенемомбила менше в порівнянні з комбінацією цефтазидима самікаціном, відмінності достовірні.
Необхідно відзначити, що при терапіімеропенемом рідше виникала необхідність прісоедіненіяванкоміціна, і це пояснюється як більш шірокімспектром антимікробної активності препарату, так іменьшей частотою розвитку резистентності до нього бактерій [1]. Необхідність в приєднанні амфотерицину В такжечаще виникала у хворих, які отримували леченіецефтазідімом замікацином, і була обумовлена большімчіслом антибіотиків, які використовуються в цій групі.
Токсичність при лікуванні меропенемом була значно нижче, ніж при лікуванні двома антибіотиками. У більшості случаевтоксіческіе прояви при терапії цефтазидимом самікаціном носили характер сочетаннойтоксічності.

література
1.Hurst M, Lamb H. Meropenem Drugs. 2000- 59 (3): 653-80.
2.Cometta A, Glauser M. Empiricantibiotic monotherapy carbapenems in febrileneutropenia: a review. J Chemother 1996- 8: 375-81.
3. Meropenem studygroup of Leuven, London and Nijmegen et al. Equivalentefficacies of meropenem and ceftazidime as empiricalmonotherapy offebrile neutropenic patients J Аntimicrob Chemother1995- 36: 185-200.
4. Cometta A, Calandra T, Gaya H. et al. Monotherapy withmeropenem versus combination therapy with ceftazidimeplus amikacin as empiric therapy for fever ingranulocytopenic patients with cancer.Antimicrob Agents Chemother 1996- 1108-15.
5. Vandercam B, GerainJ, Humblet Y, et al. Meropenem versus ceftazidime asempirical monotherapy for febrile neutropenic cancerpatients. Ann Hemat 2000- 79 (3): 152-157.
6. Carratala J, GudiolF. Changing epidemiology of bacterial infection inneutropenic patients with cancer. In book: SupportiveCare in Cancer Patients- Ed. M.Karthaus, A.Ganser.Karger, 2000- 1-10.

Г.А. Клясова, В.Г. Савченко, Л.С. Любимова, Л.П. Менделєєва, Е.Н. Паровічнікова, Т.В. Толкачова, Н.А. Петрова, Б.В. Зінгерман, Ю.Ю. Гуділіна

Гематологічний науковий центр, Москва

Сучасна високодознаяхіміотерапія пов`язана з високим ризиком развітіяінфекціонних ускладнень, протягом яких може битьфатальним, якщо емпірична антибактеріальна терапія впериод критичної нейтропенії не розпочато вчасно, пріпервих же ознаках інфекції. У цих випадках назначаютантібіотікі широкого спектру дії і найбільш частоіспользуемих комбінацією є сочетаніецефалоспорінов III покоління з аміноглікозидами. Такаякомбінація антибіотиків характеризується сінергіднимдействіем щодо грамнегативних мікробів іменьшей ймовірністю появи резистентності. Однакопрімененіе аміноглікозид - містять режим нелішенонедостатков. Негативною стороною іспользованіякомбінаціі аміноглікозидів з бета-лактамами являетсябольшая частота розвитку токсичних ефектів (гіпокаліємія, ураження нирок, печінки), необходімостьпроведенія моніторингу концентрацій аміноглікозидів вкрові, і, що вкрай важливо, є високий ріскразвітія поєднаної токсичності, особливо прііспользованіі коштів з аналогічним побічною дією, наприклад, амфотерицину В, циклоспорину А, ацикловіру, ванкоміцину, призначення яких не є рідкістю, особливо при трансплантації кісткового мозку. Вероятностьразвітія токсичних ускладнень і нежелательнихвзаімодействій між використовуваними препаратами можетбить знижена при лікуванні інфекцій одним антибіотиком, що володіє більшою активністю в отношенііграмотріцательних бактерій, в тому числі сінегнойнойпалочкі, а також і щодо грамположітельнихбактерій. В етіологічній структурі інфекціоннихосложненій нейтропенії на частку грамположітельнихбактерій в даний час припадає 60-70%. Етімтребованіям відповідають карбапенеми - іміпенем / циластатин імеропенем - антибіотики з найбільш широким спектромантібактеріальной активності [1, 2]. При призначенні етіхпрепаратов зменшується необхідність в дополнітельномпрісоедіненіі інших антибактеріальних засобів.
Таблиця 1.Характеристика хворих, включених вісследованіе

характеристика

меропенем

Цефтазидим + Амікацин

число хворих

22

20

число випадків

23

20

Вік, медіана (діапазон)

31 (16-43)

36 (15-50)

Пол: чоловіки

9

13

жінки

13

7

Нозологічна формазаболеванія: хроніческійміелолейкоз

13

12

лімфогранулематоз

5

2

гострий міелоіднийлейкоз

3

3

гострий лімфоіднийлейкоз

;

1

лимфосаркома

1

1

рак молочної залози

;

1

Аутологічнаятрансплантація кісткового мозку / стволовихклеток крові

11 (2/9)

11 (4/7)

Алогенна трансплантаціякостного мозку

12

9

Нейтропенія (лейкоцітовlt; 1. 109 / л)

22/23

20/20

Тривалість нейтропенії вцілому, медіана (діапазон)

13 (6-108)

15,5 (7-41)

Тривалість нейтропенііпрі лікуванні антибіотиками, медіана (діапазон)

8 (5-13)

11,5 (3-26)

Число лейкоцитів пріназначеніі антибіотиків

0,2 (0,1-1,1)

0,3 (0,1-3,5)

Число лейкоцитів пріокончаніі лікування антибіотиками

1,3 (0,7-6,3)

1,3 (0,8-2,6)

Селективна деконтамінаціякішечніка:

21/23

20/20

ципрофлоксацин

19/21

17/20

Триметоприм / сульфаметоксазол

1/21

2/20

поліміксин В

1/21

;

офлоксацин

;

1/20

Протівогрібковаяпрофілактіка:

23/23

19/20

флуконазол

23

20

амфотерицин В

;

1

Протівовіруснаяпрофілактіка:

3/23

2/20

ацикловір

3

2

центральний венознийкатетер

23

20

Таблиця 2.Основанія для призначення антибіотиків

показникмеропенемЦефтазидим + Амікацин
лихоманка неясногогенеза

19 (83%)

14 (70%)

стоматит

14 (61%)

11 (55%)

Стоматит + некротіческаяентеропатія

2 (9%)

2 (10%)

Мікробіологіческідоказанная інфекція

1 (4%)

2 (10%)

Інфільтрат в областіпромежності

;

1

інфекція мочевиводящіхпутей

;

1

бактериемия

1

;

Клінічно доказаннаяінфекція (пневмонія)

3 (13%)

4 (20%)

Таблиця 3.Результати лікування

показник

меропенем

Цефтазидим + Амікацин

Лікування (антибіотики Iетапа)

15/23 (65%)

10/20 (50%)

Нормалізація температуричерез 72 год

10/23 (43,5%)

4/20 (20%)

Модифікація лікування напротязі перших 72 год

2/23 (9%)

5/20 (25%)

лікування смодіфікаціямі

8/23 (35%)

10/20 (50%)

+ ванкоміцин

5/23 (22%)

4/20 (20%)

+ампіцилін / сульбактам

;

3/20 (15%)

з них сеффектом

2/5 *

1/7 *

+амфотерицин В

6/23 (26%)

9/20 (45%)

повторне назначеніеантібіотіков

2/23 (9%)

4/20 (20%)

дні **

24,35

8, 15, 21,32

* В інших случаяхпотребовалось приєднання амфотерицина В.
** З моментаокончанія лікування.

Таблиця 4.Результати лікування в залежності від виду трансплантаціікостного мозку

показник

меропенем

Цефтазидим + Амікацин

аутологічної

n = 11

n = 11

Лікування (антибіотики Iетапа)

6/11 (55%)

5/11 (45%)

Нормалізація температуричерез 72 год

2/11 (18%)

1/11 (9%)

лікування смодіфікаціямі

5/11 (45%)

6/11 (55%)

+ ванкоміцин

3/11 (27%)

4/11 (36%)

з них сеффектом

1/3

1/4

+амфотерицин В

4/11 (36%)

5/11 (45%)

повторне назначеніеантібіотіков

1/11 (9%)

1/11 (9%)

алогенна

n = 12

n = 9

Лікування (антибіотики Iетапа)

9/12 (75%)

5/9 (56%)

Нормалізація температуричерез 72 год

8/12 (67%)

3/9 (33%)

лікування смодіфікаціямі

3/12 (25%)

4/9 (44%)

+ ванкоміцин

2/12 (25%)

3/9 (33%)

з них сеффектом

1/2

0/3

+амфотеріцінВ

2/12 (17%)

4/9 (44%)

повторне назначеніеантібіотіков

1/12 (8%)

3/9 (33%)

Еффектівностьмеропенема в режимі монотерапії, вивчена в большомчісле контрольованих досліджень, становить 48-56% [2-5]. Однак ці дослідження практично не охвативаліілі включали обмежене (до 15%) число хворих послетрансплантаціі кісткового мозку [5]. Мета настоящегорандомізірованного дослідження - оцінити еффектівностьпрімененія меропенему в порівнянні з комбінаціейцефтазідіма і амікацину у найбільш важкої группипаціентов - після трансплантації алогенного іаутологічного костногомозга.

Матеріали іметоди Вісследованіе включені пацієнти, яким була проведенатрансплантація аллогенного або аутологичного костногомозга (або стовбурових клітин крові).
Всім хворим проводили селектівнуюдеконтамінацію кишечника, в основному ципрофлоксацином, по 250 мг 2 рази на день, перорально, з першого днярежіма кондиціонування (високодозової хіміотерапііперед трансплантацією кісткового мозку) і до моментавосстановленія рівня лейкоцитів в крові (скасування прілейкоцітах більше 1,0 ·- 109/ Л). Для профілактики микотической інфекціііспользовалі флуконазол в дозі 200 мг на добу, одноразово, перорально або внутрішньовенно, при назначенііантібіотіков дозу збільшували до 400 мг. Флуконазолназначалі також з першого дня кондиціонування, виключали при відновленні рівня лейкоцитів в крові (gt; 1,0 ·-109/ Л), скасування всіх антибактеріальних препаратів.
Показаннями кназначенію антибіотиків (меропенему або цефтазидиму самікаціном) були: температура вище 38 ° С і налічіенейтропеніі - кількість лейкоцитів менше 1,0·-109 або висока ймовірність зниження їх протягом 48г з моменту призначення антибіотиків. При рандомізаціібольние включалися або в групу монотерапії - препаратмеропенем (Мерон) в дозі 2 г кожні 8 годин внутрішньовенно, або в групу комбінованої терапії - цефтазидим (фортум) по 2 г кожні 8 год і амікацин по 500 мг через 8год внутрішньовенно.
Рис.1. Загальна тривалість лікування інфекційних осложненійпрі трансплантації кісткового мозку.

Мал. 2. Тривалість леченіяінфекціонних ускладнень при трансплантації аллогенногокостного мозку.

Мал. 3. Загальна тривалість леченіяінфекціонних ускладнень при трансплантації аутологічногокостного мозку.

Мал. 4. День нормалізаціітемператури при лікуванні інфекційних ускладнень послетрансплантаціі кісткового мозку.

Критеріями прекращеніятерапіі вважали: нормальну температуру протягом 5дней- відсутність вогнища інфекції-підвищення чіслалейкоцітов більше 0,8 ·- 109/ Л, підтверджене двома аналізами крові.Мінімальная тривалість лікування становила не менше 6дней.
Всім больнимперед включенням в протокол дослідження, в ходевиполненія його (через день) і після закінчення ісследоваліобщій і біохімічний аналізи крові-2 рази в тиждень-загальний аналіз сечі. Бактеріологічні дослідження биліследующімі: в день призначення антибіотиків - посів кровііз вени і з центрального венозного катетера вкількості 10 мл, посів сечі, посів зі слизової порожнинирота. Мікробіологічні дослідження повторювали при збереженні, рецидив лихоманки або виявленіімікроорганізмов в посівах. За 3-7 днів до високодознойхіміотерапіі, перед трансплантацією, а далі в теченіевсего часу перебування хворого в стаціонарі (послетрансплантаціі) проводили в динаміці контрольні посевисо слизової порожнини рота 1 раз в тиждень і калу надісбактеріоз 1 раз в 10-14 днів. Дослідження надісбактеріоз повторювали при виникненні діареї.
Інфекційний процессклассіфіціровалі як: 1) мікробіологічно доказаннаяінфекція (виявлення мікроорганізмів з вогнища інфекцііілі крові) - 2) клінічно доведена інфекція (налічіеочага інфекції, але мікроорганізми при цьому необнаружено) - 3) лихоманка неясного генезу (налічіетолько підвищеної температури без вогнища інфекції).
Аналіз клініческойеффектівності антибіотиків проводили через 72 год посленачала і після закінчення лікування, бактеріологічної - вкінці лікування. Проведене лікування розцінювали як: 1) лікування без модифікацій - регресія інфекції прііспользованіі антибіотиків тільки I етапу-2) ізлеченіес модифікаціями - регресія інфекції при прісоедіненіііних препаратів до антибіотиків I етапу (антибіотики Iетапа при цьому не скасовувалися) із зазначенням препаратів, доданих до лікування і часу (дні) їх приєднання-3) загальна ефективність - включала лікування безмодіфікацій і лікування з модіфікаціямі- 4) отсутствіееффекта - смерть хворого внаслідок інфекціонногоосложненія- стійке збереження лихоманки або погіршення, що привело до призначення інших антібактеріальнихпрепаратов (антибіотики I етапу скасовувалися). Проводілсяаналіз ранньої летальності - це випадки смерті в теченіе72 ч з моменту призначення антибіотиків.
Статистичну обробку даннихпроводілі у всіх пацієнтів, включених в ісследованіе.Для аналізу статистичної достовірності іспользоваліматематіческіе методи (t-test). Аналіз еффектівностііспользованія антибіотиків в часовому проміжку (time-to-event) оцінювали непараметрическим методом, описаним Kaplan-Мeier і порівняння проводили при помощітестов logrank, Mantel-Haenszel іWilcoxon-Gehan.

Результатиі обговорення Характеристика хворих. За період соктября 1997 по травень 2000 р проведено аналізеффектівності застосування досліджуваних антібактеріальнихпрепаратов у хворих, як

Поділитися в соц мережах:

Cхоже