Книга "клінічна фармакологія і фармакотерапія" глава 6 основні вопросифармакокінетікі 6.9 біодоступність лікарських засобів

БІОДОСТУПНОСТЬЛЕКАРСТВЕННИХ ЗАСОБІВ

При внутрішньосудинному введеніілекарственное речовина повністю потрапляє вкровеносное русло. При пероральному, внутрішньом`язовому, підшкірному введенні воно должнопройті через ряд біологічних мембран клітин (слизової оболонки шлунка, печінки, м`язів і т.д.) ітолько частина його потрапляє в системний кровоток.Действіе препарату багато в чому залежить від того, наскільки велика ця частина. Цей показательхарактерізует біодоступність лекарственногосредства. При внутрішньовенному введеніібіодоступность дорівнює 100%. При інших путяхвведенія (навіть при внутрішньом`язовому і підшкірному) біодоступність майже ніколи не досягає 100%. Набіодоступность лікарської речовини вліяютпуть введення препарату, індівідуальниеособенності організму хворого, состояніежелудочно-кишкового тракту, серцево-судинної системи, печінки, нирок, а такжебіофармацевтіческіе чинники (лекарственнаяформа, її склад, особливості технологііпроізводства препарату). Останні особенноважни в застосуванні лікарських засобів всередину (ентерально) у вигляді таблеток, капсул. Як правило, допоміжні речовини, що входять до составлекарственного препарату, індиферентні і неоказивают якесь фармакологіческоедействіе, але іноді вони впливають на біодоступностьпрепарата. Для пресування таблеток і наполненіякапсул використовують речовини, які могутотріцательно вплинути на швидкість раствореніядействующего з`єднання. Раствореніюлекарственних речовин може препятствоватьнізкая диспергуюча здатність частіцнаполнітеля, а їх дезагрегації способствуютповерхностно-активні або інші речовини, що впливають на електростатичні властивості частіц.Технологія грануляції порошків нафармацевтіческіх заводах також впливає нахарактер вивільнення діючої речовини ізлекарственной форми. Важливе значення длябіодоступності препаратів мають характер ісостав покриття таблеток і капсул.

Для вивчення біодоступностілекарственних засобів використовують разлічниеметоди. Найчастіше проводять сравнітельноеізученіе змін концентрацій лекарственноговещества в досліджуваній і стандартнойлекарственних формах в плазмі крові і / або в моче.Еслі в якості стандартної лікарської формивзять розчин для внутрішньовенного введення (які забезпечує 100% біодоступність), томожно визначити абсолютну біодоступность.Относітельную біодоступність визначають длярізних серій препаратів , для лекарственнихсредств при зміні технології виробництва, для препаратів, випущених разлічниміпроізводітелямі, для різних лікарських форм.Обично відносну біодоступність ізмеряютпрі одному і тому ж шляху введення лекарственнихсредств. Однак цей показник можна определятьі при різних шляхах введення препаратів. Дляопределения відносної біодоступності можуть використовуватися дані про рівень содержаніялекарственного речовини в крові або ж егоекскреціі з сечею після одноразового ілімногократного введення. Достоверностьполученних результатів значітельноувелічівается при використанні перекрестногометода дослідження, так як при етомустраняются відмінності, пов`язані з вліяніемфізіологіческого і патологічного состояніяорганізма набіодоступність лекарственноговещества. Показник относітельнойбіодоступності має велике практіческоезначеніе. У клінічній практиці вже давноотмечено, що препарати, що містять одні й ті желекарственние речовини, але випускаемиеразлічнимі фармацевтичними фірмами, істотно розрізняються як по терапевтіческойеффектівності, так і по частоті виникнення івираженності побічних ефектів.

Повною мірою зрозуміти і оценітьроль особливостей технології виробництва, якісного і кількісного состававспомогательних речовин лікарської форми й чимало інших чинників в дії лекарственнихсредств стало можливим тільки в останні годив результаті бурхливого розвитку біофармації іфармакокінетікі. Виявилося, що в більшостівипадків терапевтична нееквівалентностьпрепаратов, що містять одні й ті желекарственние речовини, залежить від відмінностей в іхбіодоступності. У зв`язку з цим виникло новоепонятіе - біоеквівалентність. Лекарственниепрепарати називають біоеквівалентними в тих випадках, коли вони забезпечують одінаковуюконцентрацію діючої речовини в крові ітканях організму.

При вивченні біоеквівалентнихлекарственних препаратів найбільш важниміявляются наступні параметри: 1) максимум або пікконцентраціі лікарської речовини в крові-2) час досягнення максимальної концентрації і 3) площа під кривою зміни концентраціівещества в плазмі або сироватці крові в часі (рис. 6).

Значення показника пікаконцентраціі речовини в крові можна пояснити з допомогою рис. 7. Дві крівиеізображают кінетику концентрації в крові одного того ж лікарського речовини, введеного врізних лікарських формах (1 і 2) .Горізонтальной лінією відзначена мінімальнаяеффектівная концентрація, при якій данноевещество надає терапевтичну дію (наприклад, 4 мкг / мл). При цьому очевидно, що пріізмененіі лікарської форми (2) лекарственноевещество, хоча і повністю всмоктується, але недостігающему терапевтичної концентрації і, отже, не робить терапевтіческогодействія.

На рис. 8представлена кінетика лікарської речовини, що має мінімальну ефективну концентрацію 4мкг / мл і мінімальну токсичну концентрацію 8мкг / мл при застосуванні в двох лекарственнихформах (1 і 2). При використанні лекарственнойформи 1 концентрація лікарського веществапревишает мінімальну токсичну і, отже, надає токсичну действіе.Прі застосуванні лікарської форми 2лекарственное речовина міститься в крові втерапевтіческой концентрації, але не достігаеттоксіческой концентрації і не оказиваетповреждающего дії на організм хворого.

Другий важливий параметр - времядостіженія максимальної концентраціілекарственного речовини. Цей показательотражает швидкість його всмоктування і скоростьнаступленія терапевтичного ефекту. На рис. 8відно, що максимальна концентрація веществапрі використанні лікарської форми 1достігается через 1 год, а лікарської форми 2-через 4 ч. Щоб зрозуміти значення цього параметра, уявімо собі, що лікарський веществоявляется снодійним засобом. Воно достігнетмінімальной терапевтичної концентрації іокажет снодійну дію при іспользованіілекарственной форми 1 через 30 хв, алекарственной форми 2 - тільки через 2 ч. З іншогобоку, дія снодійного речовини прііспользованіі першої лікарської формипродолжается 5,5 ч, а другий - 8 ч. Отже, у зв`язку з особливостями фармакокінетики одного разом ж снодійного кошти, приготованого врізних лікарських формах, разлічаютсяпоказанія до їх застосування. Лікарська форма 1более придатна при порушеннях засипання, алекарственная форма 2 - при сніженііпродолжітельності сну.

Третім і, мабуть, Найбільш важливий параметром біодоступності являетсяплощадь під кривою "концентрація - час", яка відображає кількість лекарственноговещества, що надійшов в кров послеоднократного введення препарату. Нарис. 8 дві криві мають різну форму, разниепікі і неоднакове час достіженіямаксімальной концентрації-але площі під етімікрівимі однакові, і, отже, обелекарственние форми забезпечують надходження в кров однакової кількості лекарственноговещества.

На рис. 9представлени криві, що відображають кінетику одного того ж речовини при використанні його в трехразлічних лікарських формах. Площа подкрівой 1 більше, ніж під кривою 2, і значітельнобольше, ніж під кривою 3. Отже, лікарська форма 1 забезпечує всмоктування в кров лікарської речовини набагато краще, чемлекарственние форми 2 і 3.

При оцінці біоеквівалентностіпрепаратов слід враховувати важнейшіепараметри їх біодоступності. Відмінності в степеніабсорбціі і швидкості досягнення максімальнойконцентраціі лікарської речовини могутоказивать великий вплив не тільки наколічественние параметри його терапевтіческогодействія, але і на його качественнуюхарактерістіку.

В даний час є многопрімеров того, що аналогічні препаратибіологіческі нееквівалентний вследствіеразлічій в біодоступності. Практикуючий врачдолжен пам`ятати про це, особливо при переводебольного з одного препарату на аналогічнийпрепарат іншої фірми.

Білоусов Ю.Б., Моісеєв В.С., Лепахин В.К

URL

БІОДОСТУПНОСТЬЛЕКАРСТВЕННИХ ЗАСОБІВ

При внутрішньосудинному введеніілекарственное речовина повністю потрапляє вкровеносное русло. При пероральному, внутрішньом`язовому, підшкірному введенні воно должнопройті через ряд біологічних мембран клітин (слизової оболонки шлунка, печінки, м`язів і т.д.) ітолько частина його потрапляє в системний кровоток.Действіе препарату багато в чому залежить від того, наскільки велика ця частина. Цей показательхарактерізует біодоступність лекарственногосредства. При внутрішньовенному введеніібіодоступность дорівнює 100%. При інших путяхвведенія (навіть при внутрішньом`язовому і підшкірному) біодоступність майже ніколи не досягає 100%. Набіодоступность лікарської речовини вліяютпуть введення препарату, індівідуальниеособенності організму хворого, состояніежелудочно-кишкового тракту, серцево-судинної системи, печінки, нирок, а такжебіофармацевтіческіе чинники (лекарственнаяформа, її склад, особливості технологііпроізводства препарату). Останні особенноважни в застосуванні лікарських засобів всередину (ентерально) у вигляді таблеток, капсул. Як правило, допоміжні речовини, що входять до составлекарственного препарату, індиферентні і неоказивают якесь фармакологіческоедействіе, але іноді вони впливають на біодоступностьпрепарата. Для пресування таблеток і наполненіякапсул використовують речовини, які могутотріцательно вплинути на швидкість раствореніядействующего з`єднання. Раствореніюлекарственних речовин може препятствоватьнізкая диспергуюча здатність частіцнаполнітеля, а їх дезагрегації способствуютповерхностно-активні або інші речовини, що впливають на електростатичні властивості частіц.Технологія грануляції порошків нафармацевтіческіх заводах також впливає нахарактер вивільнення діючої речовини ізлекарственной форми. Важливе значення длябіодоступності препаратів мають характер ісостав покриття таблеток і капсул.

Для вивчення біодоступностілекарственних засобів використовують разлічниеметоди. Найчастіше проводять сравнітельноеізученіе змін концентрацій лекарственноговещества в досліджуваній і стандартнойлекарственних формах в плазмі крові і / або в моче.Еслі в якості стандартної лікарської формивзять розчин для внутрішньовенного введення (які забезпечує 100% біодоступність), томожно визначити абсолютну біодоступность.Относітельную біодоступність визначають длярізних серій препаратів , для лекарственнихсредств при зміні технології виробництва, для препаратів, випущених разлічниміпроізводітелямі, для різних лікарських форм.Обично відносну біодоступність ізмеряютпрі одному і тому ж шляху введення лекарственнихсредств. Однак цей показник можна определятьі при різних шляхах введення препаратів. Дляопределения відносної біодоступності можуть використовуватися дані про рівень содержаніялекарственного речовини в крові або ж егоекскреціі з сечею після одноразового ілімногократного введення. Достоверностьполученних результатів значітельноувелічівается при використанні перекрестногометода дослідження, так як при етомустраняются відмінності, пов`язані з вліяніемфізіологіческого і патологічного состояніяорганізма набіодоступність лекарственноговещества. Показник относітельнойбіодоступності має велике практіческоезначеніе. У клінічній практиці вже давноотмечено, що препарати, що містять одні й ті желекарственние речовини, але випускаемиеразлічнимі фармацевтичними фірмами, істотно розрізняються як по терапевтіческойеффектівності, так і по частоті виникнення івираженності побічних ефектів.

Повною мірою зрозуміти і оценітьроль особливостей технології виробництва, якісного і кількісного состававспомогательних речовин лікарської форми й чимало інших чинників в дії лекарственнихсредств стало можливим тільки в останні годив результаті бурхливого розвитку біофармації іфармакокінетікі. Виявилося, що в більшостівипадків терапевтична нееквівалентностьпрепаратов, що містять одні й ті желекарственние речовини, залежить від відмінностей в іхбіодоступності. У зв`язку з цим виникло новоепонятіе - біоеквівалентність. Лекарственниепрепарати називають біоеквівалентними в тих випадках, коли вони забезпечують одінаковуюконцентрацію діючої речовини в крові ітканях організму.

При вивченні біоеквівалентнихлекарственних препаратів найбільш важниміявляются наступні параметри: 1) максимум або пікконцентраціі лікарської речовини в крові-2) час досягнення максимальної концентрації і 3) площа під кривою зміни концентраціівещества в плазмі або сироватці крові в часі (рис. 6).

Значення показника пікаконцентраціі речовини в крові можна пояснити з допомогою рис. 7. Дві крівиеізображают кінетику концентрації в крові одного того ж лікарського речовини, введеного врізних лікарських формах (1 і 2) .Горізонтальной лінією відзначена мінімальнаяеффектівная концентрація, при якій данноевещество надає терапевтичну дію (наприклад, 4 мкг / мл). При цьому очевидно, що пріізмененіі лікарської форми (2) лекарственноевещество, хоча і повністю всмоктується, але недостігающему терапевтичної концентрації і, отже, не робить терапевтіческогодействія.

На рис. 8представлена кінетика лікарської речовини, що має мінімальну ефективну концентрацію 4мкг / мл і мінімальну токсичну концентрацію 8мкг / мл при застосуванні в двох лекарственнихформах (1 і 2). При використанні лекарственнойформи 1 концентрація лікарського веществапревишает мінімальну токсичну і, отже, надає токсичну действіе.Прі застосуванні лікарської форми 2лекарственное речовина міститься в крові втерапевтіческой концентрації, але не достігаеттоксіческой концентрації і не оказиваетповреждающего дії на організм хворого.

Другий важливий параметр - времядостіженія максимальної концентраціілекарственного речовини. Цей показательотражает швидкість його всмоктування і скоростьнаступленія терапевтичного ефекту. На рис. 8відно, що максимальна концентрація веществапрі використанні лікарської форми 1достігается через 1 год, а лікарської форми 2-через 4 ч. Щоб зрозуміти значення цього параметра, уявімо собі, що лікарський веществоявляется снодійним засобом. Воно достігнетмінімальной терапевтичної концентрації іокажет снодійну дію при іспользованіілекарственной форми 1 через 30 хв, алекарственной форми 2 - тільки через 2 ч. З іншогобоку, дія снодійного речовини прііспользованіі першої лікарської формипродолжается 5,5 ч, а другий - 8 ч. Отже, у зв`язку з особливостями фармакокінетики одного разом ж снодійного кошти, приготованого врізних лікарських формах, разлічаютсяпоказанія до їх застосування. Лікарська форма 1более придатна при порушеннях засипання, алекарственная форма 2 - при сніженііпродолжітельності сну.

Третім і, мабуть, Найбільш важливий параметром біодоступності являетсяплощадь під кривою "концентрація - час", яка відображає кількість лекарственноговещества, що надійшов в кров послеоднократного введення препарату. Нарис. 8 дві криві мають різну форму, разниепікі і неоднакове час достіженіямаксімальной концентрації-але площі під етімікрівимі однакові, і, отже, обелекарственние форми забезпечують надходження в кров однакової кількості лекарственноговещества.

На рис. 9представлени криві, що відображають кінетику одного того ж речовини при використанні його в трехразлічних лікарських формах. Площа подкрівой 1 більше, ніж під кривою 2, і значітельнобольше, ніж під кривою 3. Отже, лікарська форма 1 забезпечує всмоктування в кров лікарської речовини набагато краще, чемлекарственние форми 2 і 3.

При оцінці біоеквівалентностіпрепаратов слід враховувати важнейшіепараметри їх біодоступності. Відмінності в степеніабсорбціі і швидкості досягнення максімальнойконцентраціі лікарської речовини могутоказивать великий вплив не тільки наколічественние параметри його терапевтіческогодействія, але і на його качественнуюхарактерістіку.

В даний час є многопрімеров того, що аналогічні препаратибіологіческі нееквівалентний вследствіеразлічій в біодоступності. Практикуючий врачдолжен пам`ятати про це, особливо при переводебольного з одного препарату на аналогічнийпрепарат іншої фірми.