Книга "клінічна фармакологія і фармакотерапія" глава 6 основні вопросифармакокінетікі 6.8 моделювання фармакокінетіческіхпроцессов

МОДЕЛІРОВАНІЕФАРМАКОКІНЕТІЧЕСКІХ ПРОЦЕСІВ

При фармакокінетіческомізученіі лікарського засобу вимірюють егоконцентрацію в біологічних середовищах (кров, сеча, слиз і т.д.) в певні моменти времені.Частота і тривалість заборабіологіческіх проб залежить від продолжітельностіпребиванія лікарської речовини або егометаболітов в організмі. Концентраціюпрепаратов визначають за допомогою рідинної ілігазожідкостной хроматографії, радіоіммунногоілі ферментно-хімічного аналізу, полярографии, спектрофотометрії тощо На підставі полученнихданних будується графік, по осі абсцис которогооткладивают час, а по осі ординат концентрація лікарської речовини вбіологіческой пробі (найбільш часто в плазмекрові) у відповідних одиницях. Крива "концентрація - час" характерізуетфармакокінетіческіе процеси, що відбуваються сісследуемим препаратом

Для математіческогомоделірованія фармакокінетичних процессоворганізм представляють у вигляді однієї абодекількох частин (камер), ограніченнихпроніцаемой мембраною, в яких равномернораспределяется лікарський засіб. Поняття "камера" умовно, так як за ним не стоіткакое-небудь анатомічно ограніченноепространство- це тільки едініцаформалізованной фармакокінетичною системи.

Найбільш простойфармакокінетіческой моделлю являетсяоднокамерная модель, при якій організмпредставляется у вигляді єдиної гомогенної камери (схема 2). Ця модель придатна для аналізу концентрації препарату в крові, плазмі ісиворотке, а також для аналізу концентрації вмоче лікарських засобів, які бистрораспределяются між плазмою крові та другіміжідкостямі і тканинами організму. Дінамікаконцентраціі лікарської речовини в кровіпрі використанні однокамерною моделіпредставлена на рис. 2. Даннаямодель передбачає, що будь-які ізмененіяконцентраціі лікарського засобу в плазмеотражают зміни його змісту в тканях.Распределеніе препаратів в однокамерною моделіпроісходіт швидко, внаслідок чого вскореустанавлівается стаціонарний стан, т.е.устойчівое динамічна рівновага междупоступленіем препарату в кров і виходом з нее.Однако багато лікарських речовини поступаютв тканини і виходять з них дуже повільно. Крімтого, згідно однокамерною моделі скоростьвиведенія препарату з організму постійна іхарактерізуется константою виведення, іліелімінаціі (Кel). Ця константа служить дляколічественной оцінки швидкості виведеніяпрепарата з організму і чисельно дорівнює тангенсуугла нахилу полулогарифмической кривої до осіабсцісс. Швидкість зниження концентраціібольшінства лікарських средствпропорціональна їх концентрації. Поетомукінетіческіе дані, отримані пріматематіческіх розрахунках однокамерною моделі, для багатьох лікарських речовин невідповідність істині.

Більш прийнятні двох- ітрехкамерние моделі. За центральну (обичноменьшую) камеру (схема 3) приймають плазму крові, складові її елементиі добре перфузованої органи (серце, легені, печінку, нирки, ендокринні залози) - заперіферіческую -погано перфузованої органи (м`язи, шкіра, жир) (схема 3). У етіхкамерах лікарський засіб розподіляється сразной швидкістю: швидко - в центральній імедленно - в периферичної, після чого частічновиводітся. Наприклад, після внутрівенноговведенія лікарська речовина спочатку бистрораспределяется в центральній камері, в меньшейстепені - в периферичної камері і частічноначінает виводитися з організму. У результатеконцентрація його швидко падає. Цю фазу прінятоназивать альфа-фазою, або фазою распределенія.Затем відбувається інтенсивне виведеніелекарственного кошти і його перехід ізперіферіческой камери в центральну. Це такназиваемая бета-фаза, або фаза виведення (рис. 3). У певний промежутоквремені між цими фазами створюється равновесіе.Кінетіка розподілу речовини в такій моделіхарактерізуется трьома константами: константойскорості виведення (Кel), константою елімінації ізцентральной в периферичну камеру (К1-2), константою переходу з периферичної камери в Центральній (К2-1). Виводиться з організмалекарственное речовина тільки через центральнуюкамеру, периферична служить дополнітельнимрезервуаром.

У фармакокінетіческіхісследованіях зазначені моделі використовуються дляоценкі змін концентрації лекарственногосредства в часі в специфічної камері, гдепроявляется бажане терапевтичне действіепрепарата.

Важливим фактором, що впливає наконцентрацію лікарських речовин, є іхвиведеніе з організму, або елімінація.Показателем елімінації є кліренс (мл / хв) .Загальний кліренс - обсяг плазми крові, которийочіщается від препарату за одиницю часу зарахунок виведення нирками, печінкою та ін. Общійкліренс є суму ниркового іпеченочного кліренсу. Під печінковим кліренсомподразумевается метаболічний кліренс в печении виведення препарату з жовчю. Наприклад, нирковий кліренс циметидина становить близько 600мл / хв, метаболічний в печінці - 200 мл / хв іжелчний - 10 мл / хв, отже, загальний кліренсравен 810 мл / хв. Інші шляхи виведення, ілівнепочечний метаболізм, не мають существенногозначенія і при розрахунку загального кліренсу вовніманіе зазвичай не приймаються.

Основними фізіологіческіміфакторамі, визначальними кліренс, являютсяфункціональное стан печінки, обсяг прітокакрові, швидкість печінкового кровотоку іфункціональная здатність соответствующіхферментов. Наприклад, кліренс лідокаїна, которийінтенсівно метаболізується ферментами печінки, залежить перш за все від швидкості його доставки кпечені, тобто від обсягу притікає крові, скоростікровотока. Тому при зниженні печеночногокровотока в результаті застійної сердечнойнедостаточності кліренс лідокаїна знижується.

У той же час кліренсфенотіазінов залежить в основному отфункціонального стану ферментів. Поетомупрі ураженні гепатоцитів кліренс фенотіазіноврезко знижується-природно, їх концентрація вкрові при цьому значно зростає.

Для визначення кліренсаіспользуют формулу:

де Vd - об`єм розподілу, D -доза лікарського речовини, AUC - площа подкрівой "концентрація - час", Т1 / 2 - періодполувиведенія лікарського засобу.

У клінічних умовах кліренсслужіт для розрахунку дози, необхідної дляподдержанія рівноважної концентрації препаратав крові, тобто підтримуючої дози: Cl • Css, де Css -равновесная концентрація.

Обсяг распределеніялекарственного речовини (Vd) - гіпотетіческійоб`ем рідин організму, необхідний дляравномерного розподілу всього колічестваданного речовини в концентрації, рівній егоконцентраціі в плазмі крові. Обсяг распределеніязавісіт від фізико-хімічних властивостей препарату (молекулярна маса, рівень іонізації іполярності, розчинність в воді і жирах), які впливають на його проходження черезмембрани, віку, статі хворого, общегоколічества жирів в організмі. Наприклад, у пожілихлюдей і новонароджених обсяг распределеніясніжен. Крім того, обсяг распределеніяізменяется при деяких патологіческіхсостояніях, особливо при захворюваннях печінки, нирок, серцево-судинної системи і т.д.

У клінічній практиці об`емраспределенія служить для розрахунку нагрузочнойдози препарату, необхідної для досягнення егонеобходімой концентрації в крові: D = Vd • C, де D -доза, Vd - об`єм розподілу і С - необходімаяконцентрація. Визначається обсяг распределеніяпо формулою:

де D - вводиться доза, AUC-площа під кривою "концентрація - час".

Про виведення лекарственнихсредств з організму судять за періодуполувиведенія (Т1 / 2) (рис. 4). За одінперіод з організму виводиться 50% лекарственногосредства, за два - 75%, за три - 90%. Періодполувиведенія препарату залежить від об`емараспределенія і кліренсу:

Т1 / 2 не є точнимпоказателем, що характеризує виведеніелекарственного кошти. Наприклад, при сердечнойнедостаточності обсяг розподілу лідокаїнасніжается в результаті його плохогопронікновенія в тканини. кліренс лідокаїна такжеуменьшается за рахунок зниження почечногокровотока. В результаті Т1 / 2 ізменяетсянезначітельно. Якщо орієнтуватися прідозірованіі лідокаїна на отримане значення, токонцентрація препарату в крові окажетсятоксіческой. У зв`язку з цим оптімальнимпоказателем виведення лікарського средстваостается кліренс, а Т1 / 2 служить головним образомдля визначення проміжку часу, необхідного для досягнення равновеснойконцентраціі лікарського засобу в крові (це зазвичай 3-5 періодів напіввиведення препарату).

На практиці при расчетеінтервала часу до створення равновеснойконцентраціі лікарської речовини в кровіследует орієнтуватися на Т1 / 2 цього препарату уданного хворого, а не на середнє значення Т1 / 2. Це пов`язано з тим, що Т1 / 2 варіює в шірокіхпределах при різних захворюваннях, а такжезавісіт від віку. У дітей Т1 / 2 препаратів, какправіло, збільшений в порівнянні з такими у дорослих, тому слід збільшити інтервалмежду прийомом препарату або зменшити його дозу.

Рівноважна концентраціяустанавлівается, коли колічествоабсорбірующегося і кількість вводімогопрепарата рівні. В результаті концентраціялекарственного кошти коливається впевних межах між максимальними імінімальнимі значеннями концентрації препарату (рис. 5). При установленііравновесной концентрації проявляється в полномоб`еме клінічний ефект препарату. Длядосягнення рівноважної концентрації потрібно, як вказувалося вище, 3-5 періодів полувиведенія.Чем коротше період напіввиведення препарату, темскорее досягається його рівноважна концентраціяі тим виражено будуть її коливання. наприклад,новокаїнамід має період напіввиведення близько 2-3ч, а його рівноважна концентраціяхарактерізуется про малі значень пріназначеніі препарату через кожні 6 ч. Поетомудля попередження і зменшення указаннихколебаній рівноважної концентрації в крові вОстаннім часом все ширше використовуються препарати такої лікарській формі, котораяобеспечівает уповільнене висвобожденіепрепарата.

На практиці равновеснуюконцентрацію лікарського засобу можновичісліть по концентрації даного препаратапосле одноразового введення:

де t - інтервал часу отмомента введення препарату до взяття проби, F -біодоступность препарату. Інші позначення див.вище.

Якщо замість константиелімінаціі використовувати період напіввиведення, то рівняння набуває такого вигляду:

Білоусов Ю.Б., Моісеєв В.С., Лепахин В.К

URL

МОДЕЛІРОВАНІЕФАРМАКОКІНЕТІЧЕСКІХ ПРОЦЕСІВ

При фармакокінетіческомізученіі лікарського засобу вимірюють егоконцентрацію в біологічних середовищах (кров, сеча, слиз і т.д.) в певні моменти времені.Частота і тривалість заборабіологіческіх проб залежить від продолжітельностіпребиванія лікарської речовини або егометаболітов в організмі. Концентраціюпрепаратов визначають за допомогою рідинної ілігазожідкостной хроматографії, радіоіммунногоілі ферментно-хімічного аналізу, полярографии, спектрофотометрії тощо На підставі полученнихданних будується графік, по осі абсцис которогооткладивают час, а по осі ординат концентрація лікарської речовини вбіологіческой пробі (найбільш часто в плазмекрові) у відповідних одиницях. Крива "концентрація - час" характерізуетфармакокінетіческіе процеси, що відбуваються сісследуемим препаратом

Для математіческогомоделірованія фармакокінетичних процессоворганізм представляють у вигляді однієї абодекількох частин (камер), ограніченнихпроніцаемой мембраною, в яких равномернораспределяется лікарський засіб. Поняття "камера" умовно, так як за ним не стоіткакое-небудь анатомічно ограніченноепространство- це тільки едініцаформалізованной фармакокінетичною системи.

Найбільш простойфармакокінетіческой моделлю являетсяоднокамерная модель, при якій організмпредставляется у вигляді єдиної гомогенної камери (схема 2). Ця модель придатна для аналізу концентрації препарату в крові, плазмі ісиворотке, а також для аналізу концентрації вмоче лікарських засобів, які бистрораспределяются між плазмою крові та другіміжідкостямі і тканинами організму. Дінамікаконцентраціі лікарської речовини в кровіпрі використанні однокамерною моделіпредставлена на рис. 2. Даннаямодель передбачає, що будь-які ізмененіяконцентраціі лікарського засобу в плазмеотражают зміни його змісту в тканях.Распределеніе препаратів в однокамерною моделіпроісходіт швидко, внаслідок чого вскореустанавлівается стаціонарний стан, т.е.устойчівое динамічна рівновага междупоступленіем препарату в кров і виходом з нее.Однако багато лікарських речовини поступаютв тканини і виходять з них дуже повільно. Крімтого, згідно однокамерною моделі скоростьвиведенія препарату з організму постійна іхарактерізуется константою виведення, іліелімінаціі (Кel). Ця константа служить дляколічественной оцінки швидкості виведеніяпрепарата з організму і чисельно дорівнює тангенсуугла нахилу полулогарифмической кривої до осіабсцісс. Швидкість зниження концентраціібольшінства лікарських средствпропорціональна їх концентрації. Поетомукінетіческіе дані, отримані пріматематіческіх розрахунках однокамерною моделі, для багатьох лікарських речовин невідповідність істині.

Більш прийнятні двох- ітрехкамерние моделі. За центральну (обичноменьшую) камеру (схема 3) приймають плазму крові, складові її елементиі добре перфузованої органи (серце, легені, печінку, нирки, ендокринні залози) - заперіферіческую -погано перфузованої органи (м`язи, шкіра, жир) (схема 3). У етіхкамерах лікарський засіб розподіляється сразной швидкістю: швидко - в центральній імедленно - в периферичної, після чого частічновиводітся. Наприклад, після внутрівенноговведенія лікарська речовина спочатку бистрораспределяется в центральній камері, в меньшейстепені - в периферичної камері і частічноначінает виводитися з організму. У результатеконцентрація його швидко падає. Цю фазу прінятоназивать альфа-фазою, або фазою распределенія.Затем відбувається інтенсивне виведеніелекарственного кошти і його перехід ізперіферіческой камери в центральну. Це такназиваемая бета-фаза, або фаза виведення (рис. 3). У певний промежутоквремені між цими фазами створюється равновесіе.Кінетіка розподілу речовини в такій моделіхарактерізуется трьома константами: константойскорості виведення (Кel), константою елімінації ізцентральной в периферичну камеру (К1-2), константою переходу з периферичної камери в Центральній (К2-1). Виводиться з організмалекарственное речовина тільки через центральнуюкамеру, периферична служить дополнітельнимрезервуаром.

У фармакокінетіческіхісследованіях зазначені моделі використовуються дляоценкі змін концентрації лекарственногосредства в часі в специфічної камері, гдепроявляется бажане терапевтичне действіепрепарата.

Важливим фактором, що впливає наконцентрацію лікарських речовин, є іхвиведеніе з організму, або елімінація.Показателем елімінації є кліренс (мл / хв) .Загальний кліренс - обсяг плазми крові, которийочіщается від препарату за одиницю часу зарахунок виведення нирками, печінкою та ін. Общійкліренс є суму ниркового іпеченочного кліренсу. Під печінковим кліренсомподразумевается метаболічний кліренс в печении виведення препарату з жовчю. Наприклад, нирковий кліренс циметидина становить близько 600мл / хв, метаболічний в печінці - 200 мл / хв іжелчний - 10 мл / хв, отже, загальний кліренсравен 810 мл / хв. Інші шляхи виведення, ілівнепочечний метаболізм, не мають существенногозначенія і при розрахунку загального кліренсу вовніманіе зазвичай не приймаються.

Основними фізіологіческіміфакторамі, визначальними кліренс, являютсяфункціональное стан печінки, обсяг прітокакрові, швидкість печінкового кровотоку іфункціональная здатність соответствующіхферментов. Наприклад, кліренс лідокаїна, которийінтенсівно метаболізується ферментами печінки, залежить перш за все від швидкості його доставки кпечені, тобто від обсягу притікає крові, скоростікровотока. Тому при зниженні печеночногокровотока в результаті застійної сердечнойнедостаточності кліренс лідокаїна знижується.

У той же час кліренсфенотіазінов залежить в основному отфункціонального стану ферментів. Поетомупрі ураженні гепатоцитів кліренс фенотіазіноврезко знижується-природно, їх концентрація вкрові при цьому значно зростає.

Для визначення кліренсаіспользуют формулу:

де Vd - об`єм розподілу, D -доза лікарського речовини, AUC - площа подкрівой "концентрація - час", Т1 / 2 - періодполувиведенія лікарського засобу.

У клінічних умовах кліренсслужіт для розрахунку дози, необхідної дляподдержанія рівноважної концентрації препаратав крові, тобто підтримуючої дози: Cl • Css, де Css -равновесная концентрація.

Обсяг распределеніялекарственного речовини (Vd) - гіпотетіческійоб`ем рідин організму, необхідний дляравномерного розподілу всього колічестваданного речовини в концентрації, рівній егоконцентраціі в плазмі крові. Обсяг распределеніязавісіт від фізико-хімічних властивостей препарату (молекулярна маса, рівень іонізації іполярності, розчинність в воді і жирах), які впливають на його проходження черезмембрани, віку, статі хворого, общегоколічества жирів в організмі. Наприклад, у пожілихлюдей і новонароджених обсяг распределеніясніжен. Крім того, обсяг распределеніяізменяется при деяких патологіческіхсостояніях, особливо при захворюваннях печінки, нирок, серцево-судинної системи і т.д.

У клінічній практиці об`емраспределенія служить для розрахунку нагрузочнойдози препарату, необхідної для досягнення егонеобходімой концентрації в крові: D = Vd • C, де D -доза, Vd - об`єм розподілу і С - необходімаяконцентрація. Визначається обсяг распределеніяпо формулою:

де D - вводиться доза, AUC-площа під кривою "концентрація - час".

Про виведення лекарственнихсредств з організму судять за періодуполувиведенія (Т1 / 2) (рис. 4). За одінперіод з організму виводиться 50% лекарственногосредства, за два - 75%, за три - 90%. Періодполувиведенія препарату залежить від об`емараспределенія і кліренсу:

Т1 / 2 не є точнимпоказателем, що характеризує виведеніелекарственного кошти. Наприклад, при сердечнойнедостаточності обсяг розподілу лідокаїнасніжается в результаті його плохогопронікновенія в тканини. кліренс лідокаїна такжеуменьшается за рахунок зниження почечногокровотока. В результаті Т1 / 2 ізменяетсянезначітельно. Якщо орієнтуватися прідозірованіі лідокаїна на отримане значення, токонцентрація препарату в крові окажетсятоксіческой. У зв`язку з цим оптімальнимпоказателем виведення лікарського средстваостается кліренс, а Т1 / 2 служить головним образомдля визначення проміжку часу, необхідного для досягнення равновеснойконцентраціі лікарського засобу в крові (це зазвичай 3-5 періодів напіввиведення препарату).

На практиці при расчетеінтервала часу до створення равновеснойконцентраціі лікарської речовини в кровіследует орієнтуватися на Т1 / 2 цього препарату уданного хворого, а не на середнє значення Т1 / 2. Це пов`язано з тим, що Т1 / 2 варіює в шірокіхпределах при різних захворюваннях, а такжезавісіт від віку. У дітей Т1 / 2 препаратів, какправіло, збільшений в порівнянні з такими у дорослих, тому слід збільшити інтервалмежду прийомом препарату або зменшити його дозу.

Рівноважна концентраціяустанавлівается, коли колічествоабсорбірующегося і кількість вводімогопрепарата рівні. В результаті концентраціялекарственного кошти коливається впевних межах між максимальними імінімальнимі значеннями концентрації препарату (рис. 5). При установленііравновесной концентрації проявляється в полномоб`еме клінічний ефект препарату. Длядосягнення рівноважної концентрації потрібно, як вказувалося вище, 3-5 періодів полувиведенія.Чем коротше період напіввиведення препарату, темскорее досягається його рівноважна концентраціяі тим виражено будуть її коливання. наприклад,новокаїнамід має період напіввиведення близько 2-3ч, а його рівноважна концентраціяхарактерізуется про малі значень пріназначеніі препарату через кожні 6 ч. Поетомудля попередження і зменшення указаннихколебаній рівноважної концентрації в крові вОстаннім часом все ширше використовуються препарати такої лікарській формі, котораяобеспечівает уповільнене висвобожденіепрепарата.

На практиці равновеснуюконцентрацію лікарського засобу можновичісліть по концентрації даного препаратапосле одноразового введення:

де t - інтервал часу отмомента введення препарату до взяття проби, F -біодоступность препарату. Інші позначення див.вище.

Якщо замість константиелімінаціі використовувати період напіввиведення, то рівняння набуває такого вигляду: