Акушерство і гінекологія- стан репродуктивної системи на тлі прийому "натуральних" і "синтетичних" естрогенів в складі гормональної терапії у хворих сдісгенезіей гонад

Дисгенезії гонад відноситься до генетично зумовленим формамзадержкі статевого розвитку (ЗПР) людини. Незважаючи на редкуювстречаемость в популяції, проблеми дисгенезии гонад прідаетсяважное значення у всьому світі [1, 2, 3]. Це пов`язано з тим, чтоізначальное виключення функції яєчників і відповідно крайненізкое зміст статевих стероїдів не дають можливості правільногоформірованія органів-мішеней. В результаті первинної гормональнойнедостаточності у дівчаток з дисгенезією гонад відсутні вторічниеполовие ознаки, є виражене недорозвинення матки і атрофіяепітелія урогенітального тракту, порушуються процеси формірованіяі подальшого фізіологічного розвитку кісткової тканини, ізмененимногіе параметри вуглеводного і ліпідного обмінів [4, 5].

З метою відшкодування гормонального дефіциту у хворих з дісгенезіейгонад тривалий час використовувалися препарати, до складу которихвходіл етинілестрадіол [6, 7, 8]. В даний час широке распространеніедля замісної гормональної терапії (ЗГТ) у жінок періменопаузальногоперіода життя отримали препарати, що містять так звані классіческіеілі натуральні естрогени, найбільш ідентичні естрадіолу женскогоорганізма. Публікації про результати застосування натуральних естрогенового дівчаток з дисгенезією гонад нечисленні і уривчасті [9, 10,11].

Серед обстежених нами хворих у 126 пацієнток з дісгенезіейгонад був вивчений вихідний статус і у 82 дівчат - динаміка состояніяорганов- мішеней репродуктивної системи в процесі ЗГТ. Тіпічнуюформу дисгенезии гонад (синдром Шерешевського-Тернера) мали 56больних, "чисту" форму - 44 і "змішану" - 26 пацієнток. Среднійвозраст дівчат в момент початку прийому гормональних препаратовоказался рівним 16,9 + 2,4 року.

ЗГТ призначали з моменту постановки діагнозу. У хворих з У-хромосомойв кариотипе терапію проводили після оперативного видалення гонад.

З метою уточнення адекватності застосування того чи іншого тіпаЗГТ аналізу були піддані 48 хворих, які отримали з моментавиявленія дисгенезии гонад моновоздействіе препаратами, содержащімілібо етинілестрадіол (ЕЕ), або естрадіолу валерат (Е2), і 34больних, послідовно приймали в процесі дінаміческогонаблюденія обидва види естрогенів.

Об`єктивізації результатів лікувального впливу проізводіліс урахуванням динаміки гормонального статусу і стану органів-мішеней.

Для оцінки функціональної активності гіпофіза вивчали вміст плазмі периферичної крові пролактину, ЛГ, ФСГ, ТТГ, естрадіолу, прогестерону, тестостерону, тироксину і трийодтироніну. Адекватностьтерапіі оцінювали за рівнем гонадотропінів та естрадіолу.

Поряд з цим звертали увагу на показники росту і маси тіла, вираженість вторинних статевих ознак за стандартною формулеполового розвитку. Всім пацієнткам вироблено визначення "костноговозраста", Рентгенографія черепа і пельвіометрія.

З метою деталізації стану статевих органів вивчали результатигінекологіческого дослідження, вагіно- і кольпоскопії, а такжеультразвукового сканування матки.

За даними ехомаммографіі оцінювали динаміку товщини і соотношеніяструктурних компонентів в 4 квадрантах молочних залоз.

Слід зазначити, що до моменту первинного обстеження половоеразвітіе пацієнток різко відставало або повністю отсутствовалопо порівняно з однолітками. Незважаючи на низькорослість больнихс "типовою" і високорослої хворих з "чистої" і "змішаної"формами захворювання, кістковий вік 78,9% пацієнток до началапріема гормональних препаратів відставав від календарного в среднемна 3,05+0,08 року.

Концентрація гонадотропнихгормонів в вихідному циклі обследованіясоответствовала такої у жінок постменопаузального періоду, а її максимальні значення перевищили овуляторний пік, наблюдаемийпрі нормальному менструальному циклі. При цьому залежно уровнейгонадотропінов від форми дисгенезії гонад виявлено не було. Індівідуальниезначенія змісту ФСГ коливалися від 25,8 до 155,4 МЕ / л, в среднемсоставів 75,1 МО / л, і ЛГ - від 17,3 до 95,2 МО / л із середнім рівнем, рівним 48,5 МО / л .

Середня геометрична величина концентрації естрадіолу в плазмекрові пацієнток виявилася рівною 47,86 пмоль / л з коливаннями значенійот 19 до 77 пмоль / л. Подібний рівень може бути прирівняний до таковомуу дівчаток нейтрального і початку пубертатного періоду [12].

Ехографія молочних залоз не завжди відповідала даним осмотрау дівчаток з МА0. при "типовою" формі дисгенезії гонад під соскомопределялось скупчення жирової тканини товщиною 0,3 см. При "чистої"формі захворювання поряд з жировим накопиченням виявлялися стромальнийкомпонент майбутніх молочних залоз.

Дані ехографії органів малого таза у всіх хворих оказалісьпрімерно однаковими незалежно від форми дисгенезії гонади віку першого звернення до гінеколога. Розміри матки не отлічалісьот таких у дівчаток 2-7 років [13].

Стан піхви і шийки матки характеризувалося налічіематрофіческого вульвовагініту у всіх хворих, екзофітних кондилому 88%, ектопії шийки матки у половини обстежених і не завіселоот сексуального досвіду і рівня естрогенної насиченості.

Зіставлення результатів застосування етинілестрадіолу в відепрепарата мікрофоллін-форте і естрадіолу валерату в складі препаратовдівітрен або дівігель у стартують пацієнток дозволило виявітьследующіе закономірності.

На тлі прийому мікрофоллін через 3-6 місяці лікування наблюдалосьувеліченіе рівня естрадіолу до 84-185 пмоль / л, але після переходана циклічний режим прийому мікрофоллін з прогестагенамі дажеспустя 6 років значення естрадіолу не перевищили таких, характернихдля популяції здорових дівчаток 8-10 років (26, 2-114,0 пмоль / л) Концентрація гонадотропнихгормонів знизилася незначно. СекреціяФСГ коливалася від 41,4 до 104,0 МЕ / л. Лише у 1 хворий з тіпічнойформой дисгенезии гонад через 1 рік прийому циклічної гормонотерапіісодержаніе естрадіолу (300,0 пмоль / л), ФСГ (9,6 МО / л) і ЛГ (16,8МЕ / л) було нами розцінено як відповідає віку.

На відміну від циклічної гормонотерапії вже через 6 міс прімененіяестрадіола валерата з медроксипрогестерона ацетатом в секвенціальномрежіме рівень естрадіолу в плазмі крові зріс з 19,0-51,0 до124,0-387,0 пмоль / л, досягнувши відповідних віку больнихнорматівов. Середня геометрична величина концентрації ФСГ уменьшіласьс 94,4 до 6,9 МЕ / л, а ЛГ - з 39,9 до 4,7 МЕ / л. Досягнуті результатисохранялісь і через 9-12 міс прийому препаратів, що містять натуральниеестрогени.

Реакція молочних залоз на прийом як етинілестрадіолу, так і естрадіолавалерата висловилася візуальним їх збільшенням до Ма2-3. Однакоданние ехомаммографіі у хворих, які приймали циклічну гормональнуютерапію, свідчили про переважне збільшення толщінижіровой тканини при слабкому розвитку залізисто-стромального компонентамолочних залоз. У 86,6% випадків железисто-стромальних компонентостался на стадії щільною компактною строми, товщина якої всередньому досягла 1,46+0,7 см. У 2 хворих, прінімавшіхмікрофоллін більше 2 років в 20-денному режимі без прогестерону, відзначено розвиток мастопатії.

Застосування дівітрен або дівігель забезпечило більш вираженноеразвітіе железисто-стромального компонента молочних залоз. У 60% хворих виявлено ехографічні ознаки активно развівающіхсямолочних залоз, що виразилося появою дрібнопористий малюнка [14].

Утеротропного ефект мікрофоллін залежав від схеми прімененіяпрепарата. У перші 3 - 6 міс відзначений найбільший приріст размеровматкі, що ми, природно, зв`язали з безперервним прийомом мікрофолліна.Средніе ехографіческіе значення довжини матки разом з шийкою увелічілісьс 3,0+0,4 до 5,0+1,4 см, ширини - з 1,3+0,9до 2,8+0,8 см, переднезаднего розміру - з 0,9+0,5 до 1,9+0,6 см. Після переходу на послідовний пріеммікрофолліна і прогестагенів розміри матки збільшувалися повільніше, але на ехограмі з`являвся кут між тілом і шийкою матки. Через2 року і більш циклічної гормонотерапії розміри матки достіглі6,2+1,2- 3,2+0,8 і 2,6+0,6 см соответственно.Отраженіе від ендометрія в фазу прийому прогестагенів характерізовалосьлінейним сигналом товщиною не більше 0,6 см.

Поява ознак дозрівання матки і ендометрію сопровождалосьізмененіем вихідного стану слизової оболонки піхви ішейкі матки незалежно від тривалості прийому мікрофоллін.

У хворих, які приймали дівітрен або дівігель, відзначено болеебистрое і більш повноцінний розвиток матки до вікових норматівов.К кінця 6-го місяця лікувального впливу середні значення длінивместе з шийкою склали 6,8+0,96, ширини - 3,7+1,1і переднезаднего розміру матки - 2,5+0,6 см. Ендометрійв фазу прийому естрадіолу з медроксипрогестерону візуалізіровалсякак сигнал товщиною від 0,6 до 1,3 см. У всіх хворих сохранілісьпрізнакі атрофічного вульвовагініту, хоча і намітилася тенденціяк епітелізації ектопії, зменшилася сухість слизових оболочеквлагаліща і вульви.

Порівняння з нормативними даними показало, що після 6 міс пріемадівітрена розміри матки досягають вікових параметрів, а послелеченія мікрофолліном з прогестагенамі не перевищують таких удевушек 13-14 років.

Зміна тактики ведення з призначенням хворим після длітельногопріема мікрофоллін комбінованих оральних контрацептивів (КОК) не супроводжувалося помітним зміною вивчених гормональних параметрів.

Треба відзначити, що у дівчат, які брали як монофазні, таки трифазні КОК протягом 2 - 4 років, відзначено більш значімоепаденіе рівнів гонадотропних гормонів у порівнянні з таковимна тлі тривалого прийому мікрофоллін. Середня концентраціяФСГ склала 26,5+13,0 і ЛГ - 18,8+12,7 МО / л.

Разом з тим рівень естрадіолу у хворих залишався на ісходнонізкіх значеннях як на тлі прийому монофазних КОК (50,0+24,4пмоль / л), так і після призначення трифазних препаратів (82,3+4,4пмоль / л), що є недостатнім для правильного і полноценногоформірованія жіночого фенотипу.

Послідовне призначення після циклічної гормонотерапііКОК протягом 2 - 6 років супроводжувалося поступовим увеліченіемразмеров матки, яке, однак, і після 6 років лікування лише уряда хворих досягло нижньої межі відповідних возрастнихнорматівов.

Звернуло на себе увагу, що прийом КОК надавав спеціфіческоевліяніе на структуру молочних залоз відповідно до прогестагеннимего компонентом. Після прийому Марвелона, що містить прогестагентретьего покоління дезогестрел, в структурі залоз переважав железисто-стромальнийкомпонент і з`являлися ділянки, що мають мелкосетчатому строеніе.Несмотря на тривале застосування КОК з прогестагенами II покоління, в структурі молочних залоз переважав жировий компонент, щільна, компактна строма залишалася тонкої і невираженою .

У хворих, які отримали після тривалого впливу сінтетіческіміестрогенамі Дівіну, дівітрен і дівігель в секвенціальной режімес медроксипрогестерона ацетатом, відзначено істотне сніженіеконцентраціі гонадотропінів і зростання рівня естрадіолу вплазме периферичної крові.

Позитивні зрушення гормонального статусу відбилися в состоянііматкі і молочних залоз.

Через 6 - 12 міс прийому препаратів дивина і дівігель средніезначенія довжини матки разом з шийкою збільшилися до 6,3+0,34см, при тому, що відображення від ендометрія залишилося колишнім (0,5 до 0,7 см), тобто недостатнім для здійснення програми вспомогательнойрепродукціі і донації яйцеклітини.

Ступінь розвитку молочних залоз при переході на прийом дівіниі їх ехоструктура в середньому істотно не змінилися. Більш того, у 2 пацієнток після тривалого прийому мікрофоллін на ехомаммограммеімелісь ознаки дифузійної залозистої гіперплазії, подтвержденниерентгенографіей молочних залоз. Подальше призначення дівіниетім хворим дозволило істотно зменшити вираженість железістойгіперплазіі обох залоз.

Найбільш виражені позитивні зміни органів-мішеней наблюдалісьпосле заміни КОК дівітреном.

Розміри матки через 3 - 6 міс зрівнялися з середніми норматівнимізначеніямі для жінок репродуктивного віку, а товщина отраженіяот ендометрія коливалася від 0,8 до 1,4 см.

У молочних залозах відзначені структурні зміни, свідетельствующіеоб їх дозріванні.

У жодному разі на тлі прийому Дівіни, дівітрен або дівігеляне помічено гіперпластичних процесів в молочній залозі і ендометрії, не зареєстровано кровотеч, ні будь-яких побічних проявленійподобного лікувального впливу.

Результати проведених досліджень є переконливим доказательствомпріемлемості і доцільності призначення хворим з дісгенезіейгонад ЗГТ препаратами, що містять естрадіолу валерат в комбінацііс медроксипрогестерона ацетатом, незалежно від форми захворювання.

Згідно з отриманими даними, препарати дивина і дівігель оказиваютболее повноцінне вплив на органи-мішені в порівнянні з етінілестрадіоломв вигляді мікрофоллін і в складі КОК, що дозволяє рекомендоватьіх для тривалої замісної терапії хворим з дісгенезіейгонад.

Дівітрен можна охарактеризувати як препарат першого вибору устартующіх пацієнток, особливо при пізньому виявленні дісгенезіігонад. Відповідно до того, що цей препарат викликає наіболеевираженное збільшення рівня плазмового естрадіолу при ускоренномпаденіі секреції гонадотропних гормонів, адекватне репродуктівномувозрасту збільшення розмірів матки і товщини ендометрію, він можетбить рекомендований пацієнткам з метою підготовки до донації яйцеклітини.

На закінчення слід також відзначити, що хворі з дісгенезіейгонад потребують паралельному місцевому застосуванні естріолу послесанаціі піхви, так як тільки комплексне гормональне воздействіепозволіло поліпшити стан слизових оболонок вульви і влагаліщау більшості пацієнток, які не живуть статевим життям, а у половінидобіться епітелізації зони ектопії.

література:

1. Creatsas G. K. еt al. Adolescent and Pediatric Gynecology, 1995..
2. Єна С.С.K., Джаффе Р.Б. Репродуктивна ендокринологія, М., 1998 377-416.
3. Сєров В.Н., Прилепська В.М. і співавт. Практичне руководствопо гінекологічної ендокринології, М., 1995 97-167.
4. Вихляева Е.М. Керівництво по ендокринної гінекології, М., 1997-259-74.
5. Гуркин Ю.А. Гінекологія підлітків, С.-П., 1998 133-51.
6. Богданова Е.А. Клініка, діагностика та лікування первинної аменореєю дівчат. // Акуш. і гін. 1984- 8: 61-5.
7. Тими-Спіру С. Тактика ведення дівчат з синдромом дісгенезіігонад при жіночому фенотипі і У-хромосомі в каріотипі. // Дисс. ... Канд. мед. наук, 1992.
8. Самохвалова Т.Н. Клініка і терапія затримки статевого развитияи дівчаток. // Дисс. ... Канд. мед. наук. ... 199 ...
9. Гоготадзе І.М., Чернова Л.А., Кадуріна Т.І. Пошук нових возможностеймедіцінской реабілітації дівчаток з синдромом Шерешевського-Тернера.С.-Петербург, 1997..
10. Кузнєцов С.Ю. Замісна гормональна терапія при разлічнихформах яєчникової аменореї. // Дисс. ... Канд. мед. наук. М., 1993.
11. Bryman I. valuable medical information and experience of patientsfrom vaginal ultrasound in women with Turner syndrome, Goteborg, 1998..
12. Методи оцінки ендокринної функції репродуктивної системи (подред. Фанченко Н.Д.), М., 1986 109-25.
13. Мартиш Н.С. Клініко-ехографічні аспекти порушень половогоразвітія і аномалій розвитку матки піхви у дівчаток // Дисс. ... Д-ра. мед. наук, 1996- 216.