Акушерство і гінекологія хіміопроменеве лікування первинно неоперабельного раку шийки матки

Рак шийки матки (РШМ) займає 4-е по захворюваності 7-е рангове місце в структурі смертності від усіх онкологіческіхзаболеваній. Щорічно в Росії виявляється близько 12000 нових случаевплоскоклеточного раку шийки матки. Більш того, у 40% хворих заболеваніедіагностіруется в III-IV стадіях (1).

Променева терапія (ПТ), наря з хірургічним втручанням, завжди вважалася найбільш ефективним методом лікування больнихместно-поширеним РШМ (2,3). За допомогою ЛТ в настоящеевремя виліковується 65% хворих РШМ I-III стадій. Прогрессірованіеболезні в області малого тазу є найчастішою прічінойсмерті хворих з параметральну інфільтрат і метастатіческімпораженіем регіонарних лімфатичних вузлів. Проведення ЛТ з іспользованіемповишенних доз опромінення веде до зменшення частоти місцевого рецидивування, але променеве ушкодження тканин і органів малого таза лімітіруетдальнейшее збільшення дози.

Перспективним підходом до підвищення еффектівностілеченія хворих РШМ є впровадження в клінічну практікухіміотерапіі (ХТ) в поєднанні з ЛТ і / або хірургічним леченіем.Подобний підхід має ряд теоретичних обгрунтувань (4). Протівоопухолевиепрепарати підсилюють променеве ушкодження пухлинних клітин за счетнарушенія механізму репарації ДНК, синхронізації вступу опухолевихклеток в фази клітинного циклу, найбільш чутливі до лучевомуповрежденію, зменшення числа пухлинних клітин, що знаходяться вфазе спокою, і здатності девіталізірованних резистентні до облученіюопухолевие клітини, що знаходяться в гіпоксії.

Крім того, самі протипухлинні препаратиобладают цитотоксическим ефектом не тільки по відношенню до первічнойопухолі і регіонарних метастазів, а й здатні воздействоватьна віддалені метастази. Пухлина може бути більш хіміочувствітельнойперед ЛТ або операцією, і зменшення обсягу пухлини за рахунок ХТбудет збільшувати ефективність ЛТ або сприяти повишеніювозможності видалення пухлини. Використання неоадьювантной ХТсніжает ризик інтраопераційної дисемінації пухлинних клітин (5).

Хіміопроменеве лікування.

Дослідження Rose і співавт. (1999), посвященолеченію 526 хворих РШМ IIB, III, IVA стадій, яким проводіласьЛТ з одночасним призначенням гідроксімочевіни (гідреа) 3 г / м²2 рази на тиждень протягом 6 тижнів (1 група), або цісплатінав дозі 40 мг / м² щотижня напротязі 6 тижнів (2 група), або комбінації цисплатину 50мг / м²1 і 29 дні, 5-фторурацилу 4 г / м²в / в інфузія протягом 96 годин 1 і 29 дні і гідроксімочевіни 2г / м² всередину 2 рази на тиждень напротязі 6 тижнів (3 група) (6). Дистанційна ЛТ проводіласьдо сумарної дози 40,8 Гр або 51 Гр з подальшим проведеніемчерез 3 тижні брахітерапії в дозі 40 Гр при стадії IIB або 30гр при стадії III-IVA. Таким чином, сумарна вогнищева доза точку А склала 81 Гр, на точку В - 55-60 Гр.

Дворічна безрецидивної виживаність була значно вище в групах хворих, які отримували цисплатин (65,5%), в порівнянніз групою хворих, які отримували гідроксімочевіни (47%). Относітельнийріск смерті хворих, які отримували тільки цисплатин або його комбінацііс іншими препаратами, склав 0,61 і 0,58 відповідно (рісксмерті в групі хворих, які отримували гідроксімочевіни, був прінятза 1), тобто був зменшений на 39% і 42% (таблиця 1). Беручи вовніманіе меншу токсичність і простоту введення цисплатину попорівнянні з комбінацією цисплатин / 5-фторурацил / гидроксимочевина, слід віддати перевагу першій схемі химиолучевого лікування (ХЛЛ).

У дослідження Morris et al. (1999) були включени388 хворих РШМ в стадії IB-IV, яким проводилася дістанціоннаяЛТ на область малого тазу до сумарної осередкової дози 45 Гр, ічерез 2 тижні після її закінчення - брахітерапії. Сумарна дозаоблученія від поєднаної ЛТ на точку А становила 85 Гр (7). ЛТбила проведена 193 хворим, а 195 пацієнток одночасно получаліХТ цисплатином у дозі 75 мг / м²1 день і 5-фторурацилом у дозі 4000 мг / м²постійна в / в інфузія з 1 по 5 дні. Подібний курс ХТ повторяліна 22 день і потім ще один курс ХТ одночасно з проведеніембрахітерапіі. 5-річна безрецидивної виживаність склала 40% і 67% в групі ЛТ і ХЛЛ відповідно, 5-річна загальна вижіваемость58% і 73% відповідно (р = 0,004). Проведення ХТ значительноуменьшилась частоту розвитку віддалених метастазів (13% в порівнянніз 33% в групі ЛТ) і знизило ризик смерті хворих РШМ на 48% по порівнянню з ЛТ. Токсичність поєднання двох лікувальних методів билаумеренной.

У дослідженні Keys і співавт. (1999) хворі РШМIb стадії на першому етапі отримували або ЛТ, або ЛТ совместнос введенням цисплатину (8). Сумарна доза опромінення на первічнуюопухоль становила 75 Гр., На зони регіонарного метастазірованія- 55гр. Цисплатин в дозі 40 мг / м²вводили щодня протягом 6 тижнів протягом усього курсаЛТ. У дослідження були включені 183 хворих, які получаліхіміолучевое лікування (ХЛЛ) і 186 пацієнток, яким проводілітолько ЛТ. Спільне призначення ЛТ і цитостатиків удовлетворітельнопереносілось хворими і значно зменшило частоту местногорецідівірованія (16% в порівнянні з 39% в групі ЛТ), що привело до значного збільшення тривалості життя. Показателі3-річної виживаності в групі ХЛЛ і ЛТ відповідно составілі84% і 74% (р = 0,008). Спільне застосування опромінення та цітостатіковуменьшіло ризик смерті від РШМ на 46% (таблиця 1).

Таким чином, представлені дані свідетельствуюто доцільності спільного призначення ЛТ і ХТ у хворих місцево-распространеннимРШМ. Важко сказати, який режим ХТ повинен бути рекомендован.Незавісімо від використаних цитостатиків, ХЛЛ зменшувало рісксмертності на 40% і більше в порівнянні з контрольною группой.Очевідно, що гидроксимочевина значно поступається цісплатінуі його комбінаціям з іншими цитостатиками в потенціюванні еффектаоблученія. У зв`язку з відсутністю даних рандомізованих ісследованійо перевагу будь-якої лікарської комбінації для леченіяетой групи хворих може бути рекомендовано щотижневе введеніецісплатіна в дозі 40-50 мг / м²як найменш токсичний режим.

Таблиця 1.
Результати рандомізованих досліджень по спільному прімененіюХТ і ЛТ у хворих на РШМ.

Передопераційна ХТ з подальшим хірургічним лікуванням.

Дані про ефективність передопераційної ХТ билімногообещающімі з самого початку досліджень. В кінці 1980-х годовнесколько груп дослідників з різних країн світу (Аргентина, Австралія, Корея та Італія) представили попередні результатипрімененія платиносодержащих комбінацій у пацієнток з місцево-распространенниміформамі РШМ Ib2-IIIb стадій. Спостережуваний і оцінюваний "опухолевийответ", Що корелює з клінічними даними, відзначений у 66,6% -89% хворих. Під час гістологічного дослідження найбільш вираженнаярегрессія спостерігалася в пухлини на вагінальної манжетке, затемна шийці матки і в параметри. Хоча загальний, гістологічно доказаннийуровень повних регресій був досить низький (від 0% до 13%), частота виявлення метастазів в лімфатичні вузли після операциию даної групи хворих відзначена в 8% -33% випадків по сравнениюс 40% -80% в групах хворих, які не отримували неоад`ювантну хіміотерапію (Нахта).

З огляду на, що агресивність лімфодіссекціі неможе бути однаковою при всіх стадіях захворювання, ці находківсе-таки припускають, що ХТ може впливати на лімфогенниеметастази так само, як і на первинну пухлину. Якщо це действітельнотак, то у хворих з параметральну інфільтрат можна удалятьпотенціально резистентні вогнища і, тим самим, поліпшити безрецідівнуювижіваемость. Однак необхідно провести рандомізовані ісследованіядля підтвердження цієї безумовно заслуговує на увагу гіпотези.

У таблиці 2 наведені результати Нахта РШМ Ib-IVaстадій, які містять повні дані про клінічний і гістологіческомеффекте лікарського лікування.

Цікавий факт полягає в тому, що достіженіеклініческі повної регресії первинної пухлини шийки матки являетсяважним фактором у прогнозуванні метастатичного ураження регіонарнихлімфоузлов. Інакше кажучи, метастази в лімфатичні вузли биліобнаружени тільки у хворих, які не мають повної регресії первічнойопухолі після неоадьювантной хіміотерапії (Нахта). Многофакторнийаналіз, проведений Benedetti-Panici et al. (9) показали, чтоответ на неоад`ювантну хіміотерапію може служити новим незавісімимпрогностіческім фактором виживання, наступним за клініческойстадіей, розміром пухлини і залученням параметріїв. Питання про тому, чи може зниження частоти метастатичного ураження лімфатіческіхузлов відбиватися на поліпшення виживаності може бути разрешенпутем проведення рандомізованих досліджень.

Namkoong et al. (1995) спостерігали 92 паціенткіс місцево-поширеним РШМ Ib, IIa і IIb стадій. Длітельностьнаблюденія склала 4 роки. Комбіноване лікування заключалосьв проведенні передопераційної хіміотерапії (вінбластин / блеомицин / цісплатінкаждие 3 тижні від 2 до 5 курсів) з подальшою радикальною операціей.Контрольную групу склали 138 пацієнток, які були подвергнутитолько радикальної операції. Частота метастазів в лімфатіческіеузли була менше в групі хворих, які отримали Нахта, в порівнянніз групою хворих, які зазнали тільки оперативному втручанню (17% проти 34%, p = 0.005). Частота рецидивів захворювання в группебольних, яким проводилася Нахта, виявилася рівною: 18,5% протів35,5% (р = 0.004), а безрецидивної період був більш тривалим (р = 0.0067).

У дослідженні Serur et al. (1997) хворим Ib2стадіей РШМ (пухлина більше 4 см в діаметрі) були проведені 3 курсаНАХТ (за схемою PVB) з подальшою радикальною гістеректомією (n = 20), контрольну групу склали хворі, піддані тільки хірургіческомулеченію (n = 32). Діаметр первинної пухлини в групі Нахта був значітельнобольше. Відсоток хворих, які отримали післяопераційну ад`ювантнуюлучевую або хіміотерапію, в обох групах був однаковий (65% і63% відповідно). Під час гістологічного дослідження виявлено, що кількість метастазів в лімфовузли менше в групі Нахта (10% проти 37,5%). Крім того, рідше спостерігалися пухлинні емболії судин, не діагностовані параметральной інфільтрати і глубінаінвазіі пухлини більше 75%. Хоча Нахта були піддані больниеРШМ з більш масивними пухлинами, 5-річна виживаність в цієїгрупи хворих склала 80% проти 68,7% у контрольній (р = 0.162).

Таблиця 2.
Результати неоадьювантной ХТ РШМ.

PB = цисплатин, блеоміцін-

РВМ = цисплатин, блеоміцин, метотрексат-

ВОМР = блеомицин, вінкристин, мітоміцін С, цісплатін-

VBP = вінкристин, блеоміцин, цісплатін-

VP = вінкристин, цисплатин.

Метою проведеного нами дослідження являетсяізученіе можливостей оптимізації методів лікування больнихместно-поширеними формами раку шийки матки. Реальниевозможності в напрямку поліпшення віддалених результатовлеченія цієї категорії хворих, на наш погляд, приховані в неоад`ювантнойхіміотерапіі. Ми маємо в своєму розпорядженні досвідом комплексного лікування 27больних T2bN0M0 і T2bN1M0 стадій раку шийки матки (IIb-IIIbстадіі за класифікацією FIGO).

На I етапі всім хворим проведено хіміолучевоелеченіе, яке починалося з лікарської терапії (цісплатін100 мг / м² в / в крапельно в 1день з попередньої гіпергідратацією, блеоміцин 15 мг в / ст 1,3,5,8 дні, 5-фторурацил 450 мг / м²в / в в 1 і 8 дні, циклофосфан 400 мг в / в в 1,3,5,8 дні - 2курс з тритижневим перервою) - на II етапі (через 3 неделіпосле закінчення хіміотерапії) - променева терапія, СОД на первічнуюопухоль і зони регіонарногометастазування 30-40 Гр наIII етапі виконувалася радикальна операція і, при необхідності, знову променева терапія до індивідуально запланованих терапевтіческіхдоз. Контрольну групу склали 33 пацієнтки з місцево-распространеннимраком шийки матки (T2bN0-1M0 стадій), які на I етапі получіліпредопераціонную променеву терапію СОД на первинну пухлину зони регіонарногометастазування 30-40 Гр. На II етапевиполнялась радикальна операція і, на III етапі, знову лучеваятерапія до індивідуально запланованих терапевтичних доз.

Середній вік хворих в основній группесоставіл 44 роки, в контрольній групі - 41 рік. Распределеніепо стадіях представлене в такий спосіб: IIb стадія - 21больная (77,8%), IIIb стадія - 6 хворих (22,2%) в основнойгруппе проти 24 хворих (72,7%) і 9 хворих (27,3%) відповідно контрольної групі. В основній групі 1 пацієнтка (3,7%) померла в процесі лікування від інтеркурентних захворювання-3 пацієнткам (11,1%) операція не виконувалася через недостаточногоклініческого ефекту від I і II етапів лікування, їм проведенохіміолучевое лікування. Таким чином, лікування в повному об`емеполучілі 23 хворі основної групи. Серед них стадія T2bN1M0представлена в 6 спостереженнях (26,1%), стадія T2bN0M0 - у 17больних (73,9%), в контрольній групі - 9 (27,3%) і 24 (72,7%) відповідно.

Регресія і лікувальний патоморфоз пухлини установлениу всіх 23 оперованих хворих основної групи і у 33 больнихконтрольной групи на підставі гістологічного ісследованіяопераціонних препаратів. Повна регресія первинної опухоліотмечена у 7 хворих (26%) основної групи і у 6 хворих (18,2%) контрольної групи, часткова регресія (понад 50%) - у 10больних (37%) і 9 хворих (27,3%) відповідно , уменьшеніеопухолі менше 50% - у 5 хворих (18,5%) і 12 хворих (36,3%) відповідно, без ознак патоморфоза - 1 хвора (3,7%) і 6 хворих (18,2%) відповідно. Повна регресія метастазовв лімфовузли спостерігалася у 1 хворий (16,7%) основної группиі 1 хворий (11,1%) контрольної групи, більше 50% - у 2 (33,3%) і 1 (11,1%) хворий відповідно, менше 50% - у 1 (16,7) і 1 (11,1%) хворий відповідно, без ознак патоморфоза- у 2 (33,3%) і у 6 (66,7%) хворих відповідно.

Хворим основної групи, у яких отмеченаполная регресія пухлини, післяопераційна променева терапіяне проводилася. Ускладнення, пов`язані з лікуванням, наведеної таблиці 4.

Таблиця 4.
Ускладнення, що виникли у хворих в процесі лікування.

* - За шкалою токсичності NCI-EORTC

Таким чином, представлені дані свідетельствуюто доцільності включення неоадьювантной хіміотерапії всхему рутинного лікування хворих місцево-поширеними формамірака шийки матки.

Список літератури:

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., БармінаН.М. Стан онкологічної допомоги населенню країн СНД в1996 році. Москва, РОНЦ РАМН, 1997..

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinomaof the uterine cervix: current status and future directions.Semin Oncol 1994- v.21 (2) (suppl 2): 43-54.

3. Minagawa Y, Kigawa J, Itamochi H. Theoutcome of radiation therapy in elderly patients with advancedcervical cancer. Int J Gyn and Obst 58 (1997) 305-309.

4. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation. Semin Oncol 1994 v.21 (1): 47-53.

5. Verschraeegen C. Hematology / Oncologyclinics of North America один тисяча дев`ятсот дев`яносто дев`ять v.13? 1 290-303.

6. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrentcisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locallyadvanced cervical cancer. N Engl J Med 1999- 340: 1144-1153.

7. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvicradiation with concurrent chemotherapy compared with pelvicand para-aortic radiation fr high-risk cervical cancer. NEngl J Med 1999- 340: 1175-1178.

8. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiationand adjuvant hysterectomy for bulky stage Ib cervical carcinoma.N Engl J Med 1999 340- 1154-1161.

9. Benedetti-Panici P, Greggi S, ScambiaG, et al: UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy (NACT)& radical surgery (RS) in locally advanced cervical cancer (LACC): Multivariate analysis of prognostic factors GynecolOncol 41: 212, 1994..