Акушерство і гінекологія поєднане хіміопроменеве лікування покращує результати лікування местнораспространенного раку шийки матки

Незважаючи на можливості ранньої діагностики іпрофілактікі передпухлинних станів епітелію шийки матки щорічно Росії діагностується близько 12000 нових випадків плоскоклеточногорака шийки матки. Більш того, у 40% хворих захворювання діагностіруютсяв пізніх (III-IV) стадіях. (1)

Променева терапія завжди вважалася найбільш еффектівнимметодом лікування хворих з поширеним процесом (IB-IVA). (2) З її допомогою 5-річна виживаність хворих досягала 65% і варьіровалаот 15 до 80% в залежності від ступеня поширення опухолевогопроцесса. Прогресування процесу в області малого тазу єнайбільш частою причиною смерті хворих з поширеним ракомшейкі матки. Хоча проведення променевої терапії з іспользованіемповишенних доз опромінення веде до зменшення частоти місцевого прогресування, променеве ушкодження тканин і органів малого таза лімітують возможностідальнейшего збільшення дози.

Іншим перспективним підходом до підвищення еффектівностілеченія хворих на рак шийки матки є спільне іспользованіелучевой терапії та хіміотерапії. Такий підхід має ряд теоретіческіхобоснованій. (3) Протипухлинні препарати підсилюють лучевоеповрежденіе пухлинних клітин за рахунок порушення механізму репараціяповрежденной ДНК, синхронізації вступу пухлинних клітин вфази клітинного циклу, найбільш чутливі до променевого пошкодження, зменшення числа пухлинних клітин, що знаходяться у фазі спокою, і здатності вбивати резистентні до опромінення пухлинні клеткінаходящіеся в гіпоксії. Крім того, самі протипухлинні препаратиобладают цитостатическим ефектом не тільки по відношенню до первічнойопухолі і регіональних метастазів, а й здатні контроліроватьімеющіеся віддалені метастази. Таким чином, спільне прімененіелучевой терапії та хіміотерапії має підвищити протівоопухолевийеффект лікування хворих на рак шийки матки.

Численні дослідження в рамках I-II фазиклініческіх випробувань показали можливість спільного прімененіядвух лікувальних підходів, в першу чергу давши уявлення про переносімостіподобного лікування. (3) Проте, подібні дослідження не могли Відповісти на питання, що дає спільне призначення променевої терапії і цітостатіковс точки зору протипухлинного ефекту. Ця відповідь міг битьполучен тільки в результаті проведення рандомізованих ісследованій.В квітневому номері New England Jornal of Medicine (Http://nejm.com) повідомлені результати перших подібних досліджень.

У дослідженні Keys і співавт. хворі на рак шийкиматки IB стадії (при наявності підозри на збільшені регіональниелімфоузли за даними комп`ютерної томографії була потрібна пункціоннаябіопсія) на першому етапі отримували або променеву терапію, або лучевуютерапіі спільно з цисплатином. (4) Сумарна доза опромінення напараметрій становила 75 Гр і на стінки таза 55 Гр. Цісплатінв дозі 40 мг / м² вводили щотижневі протягом 6 тижнів, протягом яких проводилася променева терапія.В подальшому всім хворим виконували гістеректомію. У ісследованіебило включено 183 хворих, які отримували хіміопроменеве лікування 186 пацієнток, яким проводили тільки опромінення. Совместноеназначеніе променевої терапії і цитостатиків мало хорошою переносімостьюі не привело до збільшення тривалості лікування, яке составіло50 днів в обох групах. Однак, хіміопроменеве лікування значительноуменьшилась частоту місцевого прогресування (16% в порівнянніз 39% в групі променевої терапії), що призвело до значного увеліченіюпродолжітельності життя. Показники 3-річної виживаності составілі84% і 74% в групі химиолучевого лікування і променевої терапії відповідно (р. = 0.008). Спільне застосування опромінення і цитостатиків уменьшіліріск смерті від раку шийки матки на 46% (Таблиця 1).

Друге дослідження присвячене лікуванню раку шийкиматки в більш пізніх стадіях (IIB, III, IVA) у 526 хворих, которимпроводілась променева терапія з одночасним призначенням гідроксімочевіни (гідреа) 3 г / м² 2 рази в неделювнутрь 6 тижнів (1 група), або цисплатину в дозі 40 мг / м²щотижня 6 тижнів (2 група), або комбінації цисплатину 50мг / м² 1 і 29 дні, 5-фторураціла4г / м² в / в інфузія протягом 96часов 1 і 29 дні і гідроксімочевіни 2 г / м²всередину 2 рази на тиждень 6 тижнів (3 група). (5) Дистанційна лучеваятерапія проводилася до сумарної дози 40,8 Гр (24 фракції) ілі51 Гр (30 фракцій) з наступним проведенням через 3 тижні брахітерапії дозі 40 Гр при стадії IIВ або 30 гр при стадії III-IVA. Такимобразом сумарна вогнищева доза на шийку матки і параметрий составіла80,8 Гр (стадія IIB) або 81 Гр (стадія III-IVA) і на стінки таза55 Гр і 60 Гр відповідно при загальній тривалості леченія63 дня. Дворічна безрецидивної виживаність була значно вище в групах хворих, які отримували цисплатин (67% і 64%), в порівнянніз групою, що одержувала гідроксімочевіни (47%). Відносний рісксмерті хворих, які отримували цисплатин тільки або в комбінації составіл0,61 і 0,58 відповідно (ризик смерті в групі гідроксімочевінабил прийнятий за 1), тобто був зменшений на 39% і 42% (Таблиця 1) .Прінімая до уваги меншу токсичність і простоту введення цісплатінапо порівнянні з комбінацією цисплатину, 5-фторурацилу і гідроксімочевіни, слід вважати кращим призначення цисплатину совместнос опроміненням.

В третє дослідження було включено 388 больнихраком шийки матки в стадії IB-IV, яким проводилася дістанціоннаялучевая терапія на область малого тазу до сумарної осередкової дози45 Гр (разова 1,8 Гр) і через 2 тижні після її закінчення брахітерапіярадіоактівним цезієм або радієм так, що загальна доза облученіяна шийку матки склала 85 Гр. (6) Променева терапія була проведена193 хворим, а 195 пацієнток одночасно отримували хіміотерапіюцісплатіном в дозі 75 мг / м² 1 деньі 5-фторурацилом у дозі 4000 г / м²постійна в / в інфузія з 1 по 5 дні, подібний курс повторяліна 22 день і потім ще один одночасно з проведенням брахітерапіі.5-річна безрецидивної виживаність склала 40% і 67% в группелучевой і комбінованої терапії відповідно, 5-ти летняяобщая виживаність 58 % і 73% відповідно (р. = 0.004). Проведеніехіміотерапіі значно зменшило частоту розвитку отдаленнихметастазов (13% в порівнянні з 33% в групі променевої терапії) і ризик смерті хворих на рак шийки матки на 48% в порівнянні случевой терапією тільки (Таблиця 1). Токсичність поєднання двухлечебних методів була помірною.

Таким чином, представлені дані свідетельствуюто доцільності спільного призначення променевої терапії і хіміотерапііу хворих місцево раком шийки матки. Важко сказати, який режим хіміотерапії повинен бути рекомендований. Незалежновід використаних цитостатиків додавання хіміотерапії до лучевойтерапіі зменшувало ризик смерті на 40% і більше в порівнянні з контрольнойгруппой (Таблиця 1). Очевидно, що гидроксимочевина значітельноуступает цисплатину і комбінаціям на його основі в потенціірованііеффекта опромінення. У відсутності рандомізованих ісследованійо перевагу будь-якої комбінації у цієї групи хворих можетбить рекомендовано щотижневе введення цисплатину в дозі 40-50мг / м² як найменш токсичний режім.Следует продовжити пошук добре поєднуються з променевою терапіейеффектівних і малотоксичних комбінацій цитостатиків, в тому чіслес включенням таким препаратів як ифосфамид, блеоміцин, таксаниі т.д. Ймовірно при різних стадіях захворювання додавання хіміотерапіідолжно переслідувати різні цілі. Якщо на ранніх стадіях хіміотерапіяв першу чергу повинна потенциировать місцевий ефект лучевойтерапіі, то в більш пізніх стадіях захворювання призначення хіміотерапіідолжно переслідувати і придушення віддаленого метастазірованія.Отсюда різниця як у виборі цитостатиків, так і в інтенсівностіпроведенія хіміотерапії.

Слід зазначити, що поліпшення результатовлеченія хворих на рак шийки матки в трьох наведених ісследованіяхбило досягнуто при одночасному поєднанні опромінення і хіміотерапіі.У хворих на рак шийки матки до недавнього часу пользовалосьпопулярностью проведення неоад`ювантної хіміотерапії з последующімоблученіем або хірургічним лікуванням. У восьми з дев`яти опублікованнихрандомізірованних досліджень застосування неоад`ювантної хіміотерапііу хворих на рак шийки матки не поліпшило результати променевого іліхірургіческого лікування. (7) Тому сьогодні призначення тільки хіміотерапіібольним місцево раком шийки матки на першому етапелеченія суперечить результатам проведених наукових досліджень.

Схоже, що тривалий період `застою` в леченіібольних раком шийки матки закінчився. Визначено перспектівнаястратегія лікування цього захворювання, що припускає одновременноепроведеніе хіміотерапії і променевої терапії. Має бути ще многосделать, щоб оптимізувати комбінацію цих двох лікувальних подходовкак з точки зору ефективності при різних стадіях захворювання, так і переносимості лікування.

Список літератури.

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М.Состояніе онкологічної допомоги населенню країн СНД в 1996 году.Москва, ОНЦ РАМН, 1997, 192 с.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinomaof the uterine cervix: current status and future directions. SeminOncol 1994- v.21 (2) (suppl 2): 43-54.

3. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation. Semin Oncol 1994 v.21 (1): 47-53.

4. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation andadjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. NEngl J Med 1999- 340: 1154-1161.

5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrentcisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advancedcervical cancer. N Engl J Med 1999- 340: 1144-1153.

6. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiationwith concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aorticradiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999- 340: 1175-1178.

7. Thomas GM. Improved treatment for cervicalcancer -concurrent chemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med1999-340: 1175-1178

Таблиця 1.
Результати рандомізованих досліджень по спільному прімененіюхіміотерапіі і променевої терапії у хворих на рак шийки матки.